第三章第5节组胺h1受体拮抗剂和局麻药.pptVIP

第四节　组胺H1受体拮抗剂Histamine H1 Receptor Antagonists 组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists 组胺及组胺受体 组胺H1受体拮抗剂 乙二胺类 氨基醚类 丙胺类：马来酸氯苯那敏 三环类：氯雷他定 哌嗪类：盐酸西替利嗪 哌啶类：咪唑斯汀 其他类 组胺的生物合成及代谢 组胺的存在和释放 与肝素蛋白形成复合物储存于肥大细胞中 组胺释放与组胺受体结合 当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应。 组胺受体 抗组胺药物分类 依作用环节不同： 组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断组胺释放——过敏介质释放抑制剂 组胺受体拮抗剂 组胺H1受体拮抗剂 组胺H2受体拮抗剂 H1受体拮抗剂的分类 乙二胺类H1受体拮抗剂 具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。 抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。 乙二胺类 丙胺类H1受体拮抗剂 乙二胺类中的ArCH2（Ar‘）N-被Ar（Ar’）CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。 哌嗪类 H1受体拮抗剂 用Ar（Ar‘）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。 此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。 H1受体拮抗剂的分类 1. 经典H1受体拮抗剂—— 第一代抗组胺药 1.第一代抗组胺药特点 ⑴脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制、镇静的副作用。 ⑵对H1受体的选择性不强，有抗胆碱、抗肾上腺素、抗5-HT、局麻等副作用。 国外已撤市的非镇静性抗组胺药 对H1受体的选择性更高，无镇静作用，使用更安全。 治疗过敏性鼻炎和慢性荨麻疹。 主要学习药物 马来酸氯苯那敏　 氯雷他定 盐酸西替利嗪 咪唑斯汀　 马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate 扑尔敏 1.结构特点 丙胺类：将乙二胺类中的N-换成-C。 S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。 R-构型（左旋）的活性小 。 扑尔敏为消旋体。 2. 性质 ①呈叔胺类显色反应 ——与枸橼酸醋酐在水浴上加热，显红紫色。 ②马来酸可使高锰酸钾褪色 ——在稀硫酸中，马来酸与高锰酸钾反应，红色消失。 ③吡啶结构与溴化氰反应 吡啶结构与溴化氰反应 3. 合成 4. 代谢 吸收迅速而完全 排泄缓慢，作用持久 极性代谢物 N-去一甲基 N-去二甲基 N-氧化物 未知的极性代谢物 5. 临床应用 用于过敏性疾病 鼻炎，皮肤粘膜的过敏 荨麻疹，血管舒张性鼻炎、枯草热 接触性皮炎 药物和食物引起的过敏性疾病 副作用 ：嗜睡、口渴、多尿等。 6. 结构改造：丙烯类似药物 阿伐斯汀（Acrivastine） 选择性阻断H1受体，无抗胆碱作用 引入了丙烯酸后使亲水性增加，难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。 适用于过敏性鼻炎、花粉病、荨麻疹等 活性：E型体Z型体。 氯雷他定Loratadine 氯雷他定的结构特点和作用 三环类抗组胺药 用中性的氨基甲酸酯代替了碱性的叔胺结构 中枢镇静的副作用较小，无抗胆碱活性，可致心动过速。 强效选择性H1受体拮抗剂 适用于过敏性鼻炎、荨麻疹等。 商品名：开瑞坦 Klaritin 先灵葆雅公司(Schering-Plough) 开发 氯雷他定的代谢 肝脏广泛代谢 活性代谢物：地氯雷他定 （去乙氧酰基氯雷他定） 2001年上市， Schering-Plough 开发 其他三环类抗组胺药 吩噻嗪类结构改造 将两个芳环的邻位相互连结 成三环类H1受体拮抗剂 相关药物 盐酸西替利嗪 Certirizine Hydrochloride 1. 结构特点 哌嗪类抗组胺药 一氮原子上带二苯甲基 —有时苯环对位有氯取代 另一氮原子上取代基的变换较多 2.作用与用途 安定药羟嗪的主要代谢产物 在体内易离子化，不易透过血脑屏障 非镇静性抗组胺药，用于抗过敏。 选择性作用于H1受体，对M胆碱受体和5-HT受体作用极小 吸收快而好，绝大部分以原形经肾消除。 3. 合成 4. 其他哌嗪类抗组胺药 去氯羟嗪、赛克利嗪、氯环利嗪 美克洛嗪、布克利嗪、奥沙米特 咪唑斯汀 Mizolastine 1. 结构特点 一个芳环、三个含氮杂环 以碳-氮键的方式连