Notch信号通路调节动脉粥样硬化中慢性炎症的新通路详解.PDFVIP

·9320 · 中华临床医师杂志( 电子版)2013 年10 月第7 卷第20 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),October 15,2013,Vol.7,No.20 ·综述· Notch 信号通路：调节动脉粥样硬化中慢性炎症的新通路 张新杰 李艳波 一、炎症与动脉粥样硬化 二、Notch 信号通路 炎症是机体的一种保护性免疫反应，主要由模式识别受体 Notch 基因首次发现于1919 年，其突变可造成果蝇翅膀边 （pattern recognition receptors ，PRRs ）介导。PRRs可检测到细胞 缘的一些缺刻（notchs ）而命名，在生物物种广泛表达。该信号 内感染的微生物，称为病原体相关分子模式（pathogen associated 通路是一个高度保守的信号通路，广泛参与器官、组织及细胞 molecule patterns ，PAMPs ）。最近的研究表明PRRs也负责识别 的发育分化[5] 。它由Notch 受体、配体、细胞内效应分子、调 受损细胞释放的内源性分子，如活性氧簇（reactive oxygen 节分子及其他的效应物等组成。在哺乳动物中，Notch 受体由4 species，ROS ）等，称为损伤相关分子模式（damage associated 个不同的基因编码，即Notch1～4 ，是高度保守的膜结合受体； molecule Patterns ，DAMPS ）。到目前为止，已经确定的PRRs Notch 配体由5 个不同的基因编码，分别为Jagged1 ，2 ，Delta-like 有四种，包括C型凝集素受体（C-lectin receptors，CLRs ），Toll 1，3 和4 。Notch 信号通路的经典活化过程为：无活性的Notch 样受体（Toll-like receptors，TLRs ），RIG- Ⅰ样受体（RIG- Ⅰ-like 前体在furin 样转化酶的作用下于 s1 位点发生裂解，产生的胞 [1] receptors，RLRs ）和NOD样受体（NOD-like receptors，NLRs ） 。 外区和跨膜区以二硫键相接而形成Notch 受体。当其与配体结 这些受体主要表达于巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞，它们 合后，在TNF-α-转化酶（TNF-α-converting enzyme，TACE ）的 在非典型免疫细胞也表达，如血管内皮细胞、平滑肌细胞等。 作用下，在s2 位点裂解为2 个片段。c 端裂解产物进一步在跨 在许多疾病，包括动脉粥样硬化（artherosclerosis，AS ）、PAMPs 膜区s3 位点发生裂变，经c-分泌酶（c-secrete enzymes，cse ） [2] 水解释放细胞内片段（notch intracellular domain ，NICD ）进入 和DAMPS协同诱导炎症反应 。 AS 是一种多病因疾病，危险因素包括：血脂异常，高血压， 核内，其RAM 区与CSL 蛋白和MAML 蛋白结合形成转录复 吸烟，糖尿病，遗传因素等。它主要累及大中型动脉，是导致 合物，再募集转录辅助激活因子PCAF 及P300 等，激活下游靶 [6] 一系列心、脑血管疾病的基础，其中冠心病、心绞痛和脑栓塞 基因及效应蛋白Hes/Hey 的表达发挥作用（图2 ） 。Notch 信 最为严重和常见。病理学上，AS 是一种复杂的慢性炎症性疾病， 号的激活