细胞信号的增殖和凋亡与疾病.pptVIP

第九章  细胞凋亡异常与疾病Disturbance of apoptosis and diseases 讲授内容 一、细胞凋亡的概念 细胞坏死与凋亡的区别 ——————————————————— 细胞凋亡的意义biological significance of apoptosis： 确保正常的生长发育(development )：清除无用、多余的细胞。 维持内环境稳定(maintenance of homeostasis) ：清除受损、突变或衰老的细胞。 发挥积极的防御功能(defense reaction)： 清除病毒感染的细胞等对机体有害的细胞。 细胞凋亡参与皮肤更新 DNA ladder Detection of DNA fragmentation 3. Caspase的激活及其作用*Activation and activity of Caspases 含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶 （cysteine containing aspartate-specific proteases， CASPASES)是一组对底物天冬氨酸部位有特异水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶。 Mechanism of caspase activation 三、细胞凋亡的调控 凋亡信号转导系统的特点： （1）多样性：即不同种类的细胞有不同的信号转导系统。 （2）偶联性：即死亡信号的转导系统与细胞增殖、分化过程中的信号转导系统在某些环节上有交叉、偶联。同一个信号，在不同条件下既可引起凋亡，也可引起增殖。 （3）同一性：即不同的凋亡诱导因素可通过同一信号转 导系统引起细胞凋亡。 （4）多途性：即同一凋亡诱导因素，可通过多条信息转导途径引起的细胞凋亡。 4 . 神经酰胺(ceramide)信号转导系统 Bcl-2 family members Interactions of Bcl-2 family members Role of p53 in cell survival and apoptosis 第三节 细胞凋亡的发生机制 (一) 氧化应激（oxidative stress）与自由基的损伤作用 1.氧自由基对DNA损伤导致聚ADP核糖转移酶活化和P53基因的激活。前者引起NAD快速耗竭，ATP 大量消耗，使细胞凋亡。后者具有促进细胞 凋亡的功能。 2.氧自由基攻击细胞膜上不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化直接造成细胞膜损伤，导致细胞凋亡。 3.氧化应激可激活Ca2+/Mg2+ 依赖的核酸内切酶及活化核转录因子如NF-κB，诱导细胞凋亡。 4.氧化应激引起细胞膜结构的破坏，使Ca2+ 内流增加；脂质过氧化等诱导细胞凋亡。 第四节 细胞凋亡与疾病Cell proliferation - apoptosis = homeostasis 二、细胞凋亡过度Excessive apoptosis 1. 心肌缺血与 缺血-再灌注损伤： 特点：缺血早期以凋亡为主，晚期以坏死为主；梗死灶的中央以细胞坏死为主，梗死灶周边以细胞凋亡为主；轻度缺血以细胞凋亡为主，重度缺血以细胞坏死为主； 在一定时间范围内缺血再灌注损伤时细胞凋亡加重；急性严重缺血以坏死为主，慢性、轻度的心肌缺血以细胞凋亡为主。 2.神经元退行性疾病 第五节 细胞凋亡在疾病防治中的意义 一、合理利用调往相关因素 二、干预凋亡信号转导 三、调节凋亡相关基因 四、控制凋亡相关的酶 五、防止线粒体跨膜电位的下降 ATP cAMP 蛋白激酶A 蛋白质或酶磷酸化 酶活性改变 膜通透性改变 基因转录加快 蛋白质合成加速 信息效应 AMP 磷酸二酯酶 cAMP-蛋白激酶途径总结 R G AC 3.FAS蛋白/FAS配体信号转导系统Death receptor-induced signaling 2003 0276 神经鞘磷脂 Sphingomyelin，SM 神经酰胺ceramide SM酶 二酯酰甘油/蛋白激酶C信号系统 MAPK 信号系统 （三） 细胞凋亡的相关基因 Genes associated with apoptosis （1）抑制凋亡(anti-apoptotic genes) 基因：Bcl-2、EIB 、IAP（inhibitors of apoptosis proteins)等。 Bcl-2(B-cell lymphoma/leukemia -2)基因： 分布：造血细胞、上皮细胞、淋巴细胞、多 种瘤细胞。 BCL-2 家族：抗凋亡的Bcl-2、Bcl-XL、Mc1-1等。