丁健分子靶向抗肿瘤药物十年中文终稿2.pptVIP

Thank You * * * In addition to breast, ovarian and prostate cancers, many other types of advanced malignancies are also under clinical investigation 肿瘤类型扩大，联用药物扩增 （非DNA损伤剂）Metastatic * * * 联合用药 分子靶向与细胞毒类药物联合用药——主导 分子靶向药物联合用药 其他（与激素、放射治疗联用等） 基于药物作用特点的联合用药 基于药物作用机制的联合用药 基于药物毒性的联合用药 基于耐药机制的联合用药 基于给药方案的联合用药 联合用药策略： 联合用药方式： 分子靶向药物联合用药 Kummar et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2010 抑制同一作用靶点 抑制通路上下游 抑制具有代偿功能的不同通路 分子靶向药物联合用药—— Regales et al., J Clin Invest. 2009 新一代不可逆的EGFR抑制剂BIBW-2992与EGFR单克隆抗体cetuximab联用能显著抑制erlotinib耐药的EGFRT790M移植瘤 靶向同一作用靶点 分子靶向药物联合用药—— 靶向通路上下游 Li et al., Cancer Cell. 2007 不可逆EGFR抑制剂HKI-272与Rapamycin联用，能显著抑制EGFR T790M-L858突变的肺癌移植瘤 分子靶向药物联合用药—— 靶向具有代偿功能的不同通路 Engelman et al., Nature Medicine, 2008 Azad et al., J. Clin. 2008 Sorafenib和bevacizumab联用在卵巢癌中显示出较好的疗效 Table. Clinical Outcomes Erlotinib和bevacizumab联用治疗肾细胞癌（RCC)，毒性可耐受，但治疗效果未见显著改善 J Clin Oncol., 2007 J Clin Oncol., 2010 Everolimus 和bevacizumab联用治疗肾透明细胞癌（CCRC)毒性可耐受，但治疗效果的改善仍有待证实 细胞毒药物重要性 分子靶向药物十年启示—— 主导地位 联合用药 细胞毒类药物在肿瘤治疗中的主导地位 市场份额 传统的治疗手段仍然是临床治疗第一选择，化疗药以产品数量计占有最大的癌症治疗市场 化疗药市场在2004-2013年内会显示稳定的成长，年均增速8.8% 适应症 对绝大多数肿瘤有效 1470亿美元 2200亿美元 联合优势： 降低有效药物剂量 减少毒性 克服细胞毒类药物对细胞内某些信号通路激活对抗肿瘤作用造成的影响 分子靶向药物与细胞毒药物联合用药 Bevacizumab与细胞毒类药物联用 重组的人类单克隆抗体，拮抗血管内皮生长因子VEGF，抑制肿瘤新生血管生成 2004年获得FDA批准上市 与多种化疗药物联合用药治疗20余种恶性肿瘤 2010年销售额超过60亿美元 Bevacizumab临床应用——主要通过与细胞毒类药物联合用药 Bevacizumab与细胞毒类药物联用 402例转移性结肠癌患者 IFL(Fluorouracil, leucovorin)+ bevacizumab/placebo Bevacizumab组比对照组患者存活率显著提高 Hurwitz et al. N Engl J Med, 2008 J.?Clin. Oncol., 2011 No benefit from the addition of bevacizumab to the infusional chemotherapy regimen FOLFOX (leucovorin, 5- fluorouracil and oxaliplatin) J.?Clin. Oncol., 2011 Combination of bevacizumab (for 12?months) with FOLFOX (for 6?months) was associated with a slight but significant decrement in overall survival 联合用药的挑战 对分子靶向药物作用机制有待全面了解 缺乏高效、标准化的临床前评价体系 缺乏有效药物作用靶标的临床评价手段与合理临床方案 临床试验的病例数目有限 大批新药和新靶点的出现，临床试验明显滞后 知识产权限制 临床毒副作用 分子靶向药物十年启示—— 分子靶向药物一般不良反应 不良反应 药物 胃肠道、皮肤 Anti-EGFR, Multi-targeted k