第一章海洋药物学概论1.pptVIP

1989年美国亚里桑那州立大学的George R. Pettit教授领导的研究组对印度洋海兔Dolabella auricularia抗肿瘤活性多肽展开研究，从中分得18个含有特殊氨基酸的较短的链状肽类化合物海兔毒 肽Dolastatins 1~18，具有强烈抑制肿瘤细胞生长的作用，是目前已知来源的抗肿瘤剂中活性最强的一类，其中Dolastatins 10和15的IC50值分别为0.059 nM和2.9 nM。Dolastatin 10 已进入治疗乳腺癌、肝癌、实体肿瘤和白血病的II期临床研究。 1986年西班牙Zeltia生物制药集团成立了专门研发海洋抗肿瘤药物的PharmaMar公司，该公司开发的Et-743 （商品名Yondelis?）已于2007年7月被欧洲药物管理署（EMEA，European Medicines Agency）批准用于治疗软组织恶性肉瘤，成为第一个现代海洋药物。 Trabectedin (ecteinascidin 743 or ET-743) 成熟期 进入上世纪90年代以来，药物的开发越来越困难，由于人类长期服用药物而产生的耐药性致使每年新药上市的速度几乎等于老药被淘汰的速度。所以人类迫切需要结构新颖、生物活性和作用机制独特的新的天然产物作为新药开发的先导化合物。 于是很多国家把更多的目光投向了海洋这个“蓝色药物”的摇篮。海洋天然产物研究以前所未有的高速度发展，迎来了海洋药物及海洋天然产物研究的又一次高潮。 1992 年，代表着现代鉴定技术NMR-MS 在天然产物化学结构研究中最高应用水平的刺尾鱼毒素（Maitotoxin，MTX，24）的结构鉴定圆满完成。 MTX 的分子量达3422，分子式为C164H256O68S2Na2，是目前被发现的最复杂的一个聚醚梯类化合物，它的结构鉴定把现代鉴定技术推上了一个新的高度。MTX 是非蛋白毒素中毒性最强的物质，其毒性比河豚毒素强约200 倍，比岩沙海葵毒素强9 倍。1 mg MTX 可以致100 万只小鼠于死地。MTX 属于典型的钙通道激动剂，可增加细胞膜对Ca2+的通透性，是研究钙通道药理作用的特异性工具药。 1995 年安元健又从涡鞭毛藻中分离鉴定出5 个PTX 的类似物、16 个CTX 的同系物 1995年日本的中村（H. Nakamura）从涡鞭毛藻Symbiodinium sp 中分离鉴定出62 元环的大环内酯类化合物Zooxanthellatoxin 安元健建立了一套分离鉴定微量聚醚类海洋毒素的方法，样品有的仅5 μg 甚至更少就可以完成平面结构的鉴定，主要依靠2D-NMR 和MS/MS。目前，毫克级以下的复杂海洋天然产物的分离、纯化、结构鉴定都已不再成为问题。 1994年岸义人完成了PTX的全合成，该化合物是目前完成全合成有机化合物中分子量最大、手性碳最多的一个化合物，它的合成堪称有机合成化学界的珠穆朗玛峰而被列为化学史上最优秀的成果。 该小组还完成了大环内酯聚醚Altohyrtin A （Spongistatin I）、Saxitoxin、Batrachotoxin、Pinatoxin A等的全合成。 1996年美国的E. J. Corey完成了大环内酯生物碱Et-743的全合成； 1995年美国的K. C. Nicolaou于完成了BTX-B的全合成， 1998年完成了BTX-A的全合成；而后日本 理化学研究所的中田忠又完成了BTX-B的全合成。 2001年日本东北大学的平间正博完成了CTX的全合成。 这些研究成果展示了海洋天然产物的特性和应用价值以及对其它相关学科的推动作用。 海洋药物和海洋天然产物的特点及其发展方向 海洋生物的生存环境与陆生生物迥然不同，如高压、高盐、寡营养、低温但相对恒温（火山口附近有高温、极地地区还有超低温）、有限的光照和有限的含氧量。 生物环境的巨大差异决定了海洋生物在新陈代谢、生存方式、信息传递、适应机制等方面具有自身的显著特点，从而造成海洋生物次级代谢的途径和酶反应机制与陆地生物几乎完全不同。 海洋生物次生代谢产物结构的多样性远远超出了人们的想象，如聚醚类和大环内酯类化合物；有的海洋生物次生代谢产物含有一些特殊的取代基团，如二氯代亚胺基，异氰基和环硫醚等。 结构独特的海洋生物次生代谢产物因有很强的生物活性和独特作用机制，不仅可以作为开发新药的先导化合物，还可作为生命科学和基础药物学研究的工具或分子探针。 目前从海洋生物中发现的海洋天然产物超过19,000种，现在每年大概有600-800个新的海洋天然产物被发现，虽然结构千差万别，按照化学结构分类主要有：烃类、萜类、生物碱类、甾体类、多肽、聚醚类、大环内酯类、前列腺素类、多糖类以及一些海洋生物中特有的结构类型。 第一个作为镇痛药用于治疗慢性脊骨损