化学原料药中试放大课件1.pptVIP

化学原料药的中试放大 1、中试—小型生产模拟试验 药品生产申报的一个重要的基础内容 2、进行中试的条件 3、中试要实现的目标 4、中试的研究内容 5、新技术/设备的应用给中试放大赋予新 的内涵 6、小结 1、中试——小型生产模拟试验 是从小试验过渡到工业生产必不可少的重要环节； 是在模型化的生产设备上（设备的设计要求和操作原理与生产设备相同）：基本完成由小试工艺向生产操作规程(草案)的过渡； 确保按操作规程（草案）能始终如一地生产出预定质量标准的产品/中间体。 2、进行中试的条件 产品的合成路线已确定； 小试的工艺考察已完成： 各部反应的工艺过程及工艺参数已确定（如加料方式、反应时间、反应温度、压力、终点控制，提取、分离、结晶、过滤、干燥等）； 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定（晶型、溶残）； 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定； 必要的材质腐蚀性试验已经完成； 已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/质量标准。 成熟的小试是进行中试/生产的最主要的基础 3、中试要实现的目标 通过中试制订产品的生产工艺规程（草案） （含每个单元反应与单元操作的岗位操作法及过程控制细则、产品的流程图、物料衡算及产品的原材料单耗）。 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原辅料的条件下在模型的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性； 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受 三废处理的方案及措施能为环保部门所接受； 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受； 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受。 3.1指导原则（第二稿）对化学原料药的中 试放大提出了八项主要任务 （1）考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、原材料等方面在中试放大时是否有特殊的要求，是否适合工业化生产；（2）确定所用起始原料、试剂或有机溶媒的规格或标准；（3）验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求；（4）进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据；（5）根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法；（6）根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算； （7）提出“三废”的处理方案；（8）提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。 3.2 FDA于2004年1月公布的关于原料药的指导原则中对原料药的制造部分要求提供 3.2.1流程图：要求写出进行相关试验的详细 地址；列出关键的过程控制及控制点等 3.2.2工艺过程和过程控制的描述 除了详细的工艺操作方法外，还要包含： ?每步反应中所使用的起始原料和中间体的质量 标准 ?设备类型（含材质） ?母液套用，试剂、溶媒、辅料、中间体、原料 等的回收操作方法 3.2.3过程控制：含工艺参数、环境控制、过程测试、在线试验等 4.1、中试阶段的研究内容 确定放大系数 ?考虑因素：?制剂规格从μg-g ?品种大小 ?预计的市场容量及生产规模 ?难点： ?反应物浓度波动范围极大 ，工艺与设备尚有诸多不确定因素 ?特殊反应的要求 ?单元反应的放大系数？批对批的放大系数? ?中国药典2005版附录（草案）要求“药物制剂如片剂、胶囊剂每批放大试 验的规模至少应为10000片（粒）以上”。 ?经重庆会议的讨论，会议一致认为应根据不同药物的特点可分别采用下述之一为中试规模的要求： ?以终产品的批量确定： ?单剂量的10000倍以上 确定各步放大系数 适用于小剂量品 种 ?终产品产量达到公斤级 确定各步放大系数 适用于大剂量品 种如头孢类 ?以规模化生产设备的要求来确定： ?单元反应器体积不小于20立升，但对步骤长的反应对前面的 要求很苛刻，一般不小于50-100倍 4.2、设备材质与形式的选择与确定 按小试验中对各步单元反应及单元操作的内容物所进行的腐蚀试验和对传热的要求； 选定各单元反应使用的反应釜的材质，如搪玻璃（氢氟酸、强碱）不锈钢（H2SO4、HCl???酸类）； 反应釜或个单元操作所需的热