第十二讲snp分型芯片与药物基因组学.ppt

课时安排 5月6日 SNP 5月13日 甲基化 5月20日 蛋白芯片和组织芯片 5月27日 微流控 6月3日 文章阅读的讲解 6月10日 答疑 6月17日 随堂考试 SNP分型芯片与药物基因组学 第十二讲 分子遗传标记的特点 直接以DNA形式表现，在基因组中的定位明确，是生殖细胞中存在的变异 (germ cells，egg or sperm) ，可遗传，在生物体各发育阶段，各组织均可检测到，检测简单易行。 分子遗传标记发展 RFLP restrict fragment length polymorphism 限制性片段长度多态性 SSLP simple sequence length polymorphism 简单序列长度多态性 SNP single nucleotide polymorphism 单核苷酸多态性 SSLP类型 包括: 小卫星序列 minisatellite 微卫星序列 microsatellite 小卫星DNA标记，核心序列为11－60bp，主要存在于染色体靠近端粒处，由于其拷贝数变化，在不同个体间中存在串联数目的差异，若在重复序列两侧有限制性内切酶酶切位点，则切下来的片段会呈现出多态性。可用于DNA 指纹。 微卫星DNA标记，指以2－7个碱基为核心单位串联重复而成的一类序列，由于核心序列重复数目的变化而在群体中呈现出遗传多态性，但在同一家系内具有高度的遗传保守性，以孟德尔方式遗传。散布于整个基因组中。 单核苷酸多态性 single nucleotide polymorphisms 所谓“单核苷酸多态性”（single-nucleotide polymorphisms, SNPs）指示了一种常见但却细微的DNA变异。SNP是指由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性，其方式包括转换、颠换、缺失和插入。 从理论上来看每一个SNP 位点都可以有4 种不同的变异形式，但实际上发生的只有两种，即转换和颠换，二者之比为2 :1。SNP在CG序列上出现最为频繁，而且多是C转换为T，原因是CG中的C 常为甲基化的，自发地脱氨后即成为胸腺嘧啶。 人类基因序列的变异大多是单核苷酸的变异。不同人群中SNP的频率分布有差异，而这些差异可以代表某一人群的遗传差异。因此，探测SNP的工作可以看作是对人类“遗传路标”（genetic signposts）的勘定。 大多数SNPs是单纯多态性pure polymorphic ，但也有一些与疾病的发生有关联causative mutations 一般而言， SNP是指在基因组内特定核苷酸位置上存在两种不同碱基，其中最少一种在群体中的频率不小于1％ 在人类基因组中大概每1000 个碱基就有一个SNP，人类基因组上的SNP 总量大概是3 ×106 个。The most common sources of genetic variation between human Disease-associated SNPs ApoE in Alzheimer’s MTHFR in Cardiovascular Disease p53 in HPV Infection Various p450s in Drug Metabolism BRCA1 in Breast Cancer HLA in Autoimmune Disease SNP分析的特点 SNP数量大，分部密集 SNP比STR扩增更有效 由于SNP是二态的，易于自动化批量检测，易于用计算机分析结果 SNP在疾病研究中的意义 单基因病是疾病的发生是由“单”基因的突变所致；单基因病不多见且传递符合孟德尔规律的疾病，但由于其遗传性，危害很大，如血友病、镰状细胞贫血症、囊性纤维化、亨廷顿舞蹈病等。 多基因病是由两对以上基因变异所致，且环境因素在这类疾病的发生中起不同程度作用的一类疾病，如若干人类常见病：肿瘤，高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年痴呆、癫痫、精神分裂症、忧郁症、类风湿关节炎、智能发育障碍等，其发生受多个微效基因及环境因素的影响，存在基因与基因、基因与环境之间的相互作用 疾病－－－复杂的机制 SNP在疾病研究中的意义 单一基因突变所决定的遗传疾病（即孟德尔类型疾病）的研究已经获得许多进展。 人类常见的疾病并不是由单一基因突变所致，而是多种遗传风险因素与环境和行为因素互相作用的结果。在通常的复杂疾病中，任何一个特定的变异所发生的影响效应要比在孟德尔类型的疾病中小。 要在复杂疾病中判断遗传变异产生的效应，就必须对照大量的病人与普通人群之间在DNA变异方面的频度差别。首先需要勘定普通人