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表观遗传学与基因芯片 第十三讲 Epigenetics A study of heritable changes that modulate chromatin organization and gene expression without change in DNA sequence Heritable but potentially reversible changes DNA Methylation at CpG islands Core histone acetylation methylation IMPRINTING (non-coding RNAs involved) Epigenetics Epigenetics DNA methylation 甲基化的胞嘧啶通常在CpG 丰富的区域内发现，在CpG 岛胞嘧啶的5‘位碳原子上添加一个甲基基团。 大多数的CpG岛通常是不甲基化的，不转录的基因通常被甲基化。 在正常细胞中CpG岛除以下三种情况外一般都不甲基化，即失活的X染色体上的基因、印迹基因以及重复序列或转运子。位于非转录基因序列中的CpG ( 80–90%)都是甲基化的。 基因组范围内的CpG 甲基化在染色体的完整性和稳定性中起作用 已有的甲基化位点的甲基基团的消失称为低甲基化， 一般出现在上述三种情况的基因中； 超甲基化也就是CpG 岛序列的重新甲基化，它是肿瘤中经常发生的表观遗传学事件。 DNA 甲基化与表达调控 Mitosis erases methylation only temporarily Changes in DNA methylation during mammalian development Aberrant DNA methylation in cancer DNA-MTase activity Regional CGI hypermethylation Global genomic hypomethylation,such as hypomethylation of satellite DNA sequences mC to T mutation (deamination) Aberrant methylation in cancer DNA Methylalases in cancer cells Genes frequently silenced in tumors by methylation Gene methylation in cancer 基因启动子区域的超甲基化、全基因组低甲基化，基因特异性的低甲基化在肿瘤细胞中可同时发生 正常情况下被甲基化的原癌基因如c-myc, fos, p53被低甲基化，对应着基因表达水平的上升 肿瘤抑制基因如p16，Rb，基因启动子区域的超甲基化使表达关闭 并不是每一个CpG岛上的超甲基化都是有作用的，只有那些使基因的重要生理功能丢失并有利于肿瘤细胞发生的CpG位点才是重要的。 DNA methyltransferanses DNMT1: de novo and maintenance DNMT3A DNMT3B: powerful de novo Other DNMT: DNMT1B, DNMT1o, DNMT1p, DNMT2, DNMT3L Demethylase: 5-methylcytosine glycosylase sequence specificity of tumorigenic DNA methylation J Mol Biol. 2005;348(5):1103-12 pronounced flanking sequence preference of Dnmt3a and Dnmt3b high (5-CTTGCGCAAG-3) and low (5-TGTTCGGTGG-3) levels of methylation in human genomic DNA 13-fold difference between the preferred (RCGY) and disfavored flanking base-pairs (YCGR). AT-rich flanks are preferred over GC-rich ones Methylation restriction sites Hypomethylation in cancer 实体瘤中常见 导致原癌基因如C-myc和H-RAS的激活 激活潜在的retrotransposons 导致染色体的不稳定 hypomethylation 全基因组的去甲基化：肿瘤发生的起始步骤，并随着肿