第二节外源化学物毒作用的分子机理.pptVIP

第二节外源化学物毒作用的分子机制 一、细胞膜损伤与钙稳态失调 1.细胞膜损伤 物质转运、信息传递、内环境稳定。 如：DDT、酒精、锌、汞、镉、铝等。 2、钙稳态失调 钙为细胞的第二信使，Ca离子在细胞膜上和磷酸酯酶的作用， 3、DNA损伤与基因突变 DNA的化学组成 2、DNA的立体结构特点 碱基互补配对原则 A与T配对； 等位基因 一对同源染色体统一基因座上的一对基因称为一对等位基因（allele）。 二倍体细胞每一个基因是成对存在的，每一对基因分别来自双亲的染色体的同一位置上，这个位置称为基因座（locus）。 等位基因之间有相互作用：如完全显性，不完全显性等。如：ABO血型 非等位基因之间也存在相互作用。 复等位基因 在某一种生物的群体中，每一个基因座上可以有两个以上的等位基因，这就是复等位基因（multiple allele）。 例如人类的血型就是由IA,IB,i 3个复等位基因决定的，这几个基因各自编码特定的红细胞表面抗原。 外显子和内含子 — 基因的结构是断裂的（split gene） 原核生物的基因结构大多数是连续的，即基因编码蛋白质的序列是不中断的。而真核生物基因的编码序列是不连贯的，即在两个编码序列之间有一段不编码蛋白质的非编码序列。 编码序列称为外显子（exon），非编码序列称为内含子（intron）。 外显子是出现在mRNA分子中的基因序列；内含子则是不出现在mRNA分子中的基因序列。 遗传毒理学（genetic toxicology） 研究化学性和放射性物质的致突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应。 主要研究致突变作用机理 寻找敏感检测系统发现和探究致突变物 提出评价致突变物健康危害的方法 突变是致突变作用的后果 致突变物（mutagen）：能引起突变的物质，又称诱变剂 遗传毒物（genotoxic agent）：因致突变物能引起遗传物质损伤，又称其为遗传毒物 直接致突变物（direct-acting mutagen）:具有很高的化学活性，其原型就可引起生物体突变的物质 间接致突变物（indirect-acting mutagen）:本身不能引起突变，必须在体内经过代谢活化才具有致突变性的物质 遗传 基因突变 染色体结构改变 染色体数目改变 机理 以DNA为靶的损伤： 基因突变 染色体畸变 不以DNA为靶的损伤 染色体数目改变 碱基置换（base substitution） 突变的后果 同义突变（ synonymous mutation）:指没有改变基因产物氨基酸序列的改变 错义突变（ missense mutation）:指碱基序列的改变引起了产物氨基酸序列的改变 无义突变（nonsense mutation）:指某个碱基的改变使代表某个氨基酸的密码子变为蛋白质合成的终止密码子，导致多肽链在成熟之前终止合成的改变 染色体畸变类型 染色体畸变类型 化学毒物致突变作用的机制及后果 5-溴脱氧尿嘧啶（T） 2-氨基嘌呤（G） 1.生殖细胞突变 致死性突变（显性与隐性致死） 非致死性突变（显性与隐性遗传） 机体对致突变作用的影响 一、 DNA损伤的修复 1.损伤耐受机制：指DNA遗传可绕过那些阻止DNA 复制的DNA损伤。 2. 修复机制： 二、遗传因素对致突变作用的影响 个体间遗传差异 目前研究较多的代谢酶多态性： CYP EH GSH MGMT PARP 观察化学毒物致突变作用的基本方法 观察项目的选择 遗传学终点（genetic endpoint） （致突变试验的观察终点） 基因突变 染色体畸变 染色体组畸变 DNA原始损伤 遗传毒理学评价程序通常为一组体内、外遗传毒理学试验。①化学毒物的种类和结构多种多样，其致突变的机制不尽相同，作用的靶细胞也不一样，有的是体细胞，或生殖细胞，或两者兼而有之，故在成套观察项目中既要用体细胞检测又要用生殖细胞；除了从分子水平还要从细胞水平来检测化学毒物的遗传毒性。 ②致突变物中仅少数具有直接致突变作用，大多数为间接致突变作用，即需要在体内代谢活化后，才具有致突变作用。体内试验具有完整的活化系统，而体外试验则通过加入模拟代谢系统，如S9来弥补缺乏活化系统的不足。这是体内与体外试验的主要差别。 ③化学毒物的致突变性有强，也有弱；有的在某一检测系统中是强致突变物，而在另一系统中可能是弱的致突变物。对于弱致突变物在某些系统中比较容易漏检，即出现假阴性。 成套观察项目应： 包括每一类型的遗传学终点 包括多种物种（原核生物与真核生物） 同时选择体内试验与体外试验 体细胞与生殖细胞？