药物对内分泌的毒性作用.pptVIP

STZ致糖尿病的机制目前尚未完全清楚。当前的认识可概括为以下几点：①STZ直接破坏胰岛β细胞：主要见于注射大剂量的STZ后所引起的实验性糖尿病。②STZ激活自身免疫过程，进一步导致β细胞的损害：常见于多次小剂量注射STZ诱发的糖尿病，可能是通过免疫机制引起的。③通过一氧化氮(NO)和自由基两种途径损伤胰岛β细胞。 四氧嘧啶（alloxan） 产生超氧自由基而破坏β细胞,导致胰岛素合成减少,胰岛素缺乏。其作用可能与干扰锌的代谢有关。 豚鼠不敏感。 四氧嘧啶引起的血糖反应分三个时相,开始血糖升高,持续约2ｈ,继而因β细胞残存的胰岛素释放引起低血糖约6ｈ,12ｈ后开始持久的高血糖。它是数十年来用于复制糖尿病动物模型的工具药。 给动物一次静脉或腹腔注射1%~5%的四氧嘧啶水溶液100~200mg/kg，可使兔、犬、猫、鼠、羊、猴等动物的β细胞很快受到损害，注射后24h可出现持续性高血糖，β细胞呈现不可逆性坏死。因四氧嘧啶同时也造成肝、肾组织中毒性损害，故目前己经很少应用。 垂体-甲状腺系统检测方法 1.血清促甲状腺激素测定 用免疫放射测定血液循环中TSH水平，有很高的灵敏度，广泛用于甲亢和甲减的诊断与治疗监测。 2.血清甲状腺激素的测定 血清游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、血清总甲状腺素（TT4）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、血清反T3（rT3）等是临床常用的指标，可反映甲状腺功能状态。 3．促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验 甲亢时血清中T4、T3增高，反馈抑制TSH，因而TSH不受TRH兴奋。当静脉注射TRH 200μg后，如果TSH升高者，可排除甲亢；如TSH不升高，则支持甲亢的诊断。 4．甲状腺摄131I率 根据131I可产生γ射线的原理，可用盖革计数管测定法测定甲状腺摄131I率。可用于甲亢的诊断。 5．T3抑制试验 用于鉴别甲状腺肿伴摄131I率增高是由甲亢还是由单纯性甲状腺肿所致。具体做法是：先测定基础摄131I率，口服20μg T3，3次/日，连续6天，之后再做摄131I率试验。与基础摄131I率比较，正常人及单纯甲状腺肿患者摄131I率下降50%以上；甲亢患者不被抑制，故摄131I率下降小于50%。 （二）垂体-肾上腺皮质系统检查 1.肾上腺皮质激素和ACTH的测定 如尿17-羟皮质类固醇和17-酮皮质类固醇测定，血皮质醇和皮质酮测定，ACTH的测定等，可反映肾上腺皮质激素和促激素分泌是否正常。 2.肾上腺内维生素C含量测定 当急性中毒时，肾上腺内维生素C含量下降速度和持续时间与中毒严重程度相关。通常在染毒后1~3小时下降最明显，9~10小时可恢复正常。在进行药物对肾上腺毒性研究时，应在给药后1~2小时测定为宜。 3.肾上腺重量测定 在下丘脑-垂体-肾上腺轴，垂体分泌的ACTH，对肾上腺功能、活动和重量有密切影响。当ACTH分泌增加时，肾上腺皮质的功能增强，并出现肥大，重量增加；当ACTH分泌减少时，功能活动减弱，肾上腺出现萎缩，重量减轻。 （三）垂体-性腺系统 血、尿中的促性腺激素FSH和LH、雄激素、雌激素等均可直接测定，也可以通过测定这些激素靶组织发生的变化来间接评价。 对雌性动物可对其卵巢类固醇激素和维生素C水平进行测定，也可以进行生物监测，包括动物子宫重量、未成熟雌鸡的输卵管重量、阴道涂片细胞学检查等间接反映垂体-性腺系统的功能。 雄性动物可通过测定睾丸酮含量、前列腺前叶重量，以及精液细胞学检查来反映。 药物对内分泌系统的毒性作用 一、内分泌系统的生理功能 基本概念 内分泌系统 由内分泌腺和分散存在于某些组织器官中的内分泌细胞组成的一个信号传递系统 内分泌腺 由一群特殊细胞组成，这些细胞能合成、储存其分泌物，并将其直接释放入血 包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性腺和松果体等 内分泌细胞 广泛分布于消化道粘膜、心、肾、肺、皮肤、胎盘等组织 激素（hormone） 由内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质，经组织液或血液传递而发挥其调节作用 作用方式 1）远距分泌（telecrine）； 2）旁分泌（paracrine）； 3）自分泌（autocrine） 生理功能 调节机体的新陈代谢、生长发育、各种功能活动以及维持内环境稳态 神经-内分泌-免疫调节系统 下丘脑-腺垂体轴（如图） 下丘脑-神经垂体 血管升压素（即抗利尿剂） 催产素 下丘脑 腺垂体 靶腺 TRH CRH GnRH GHRH、GHRIH MRF、MIF PRF、PIF TSH FSH、LH ACTH GH MSH PRL （甲状腺） （肾上腺） （性腺） T3、T4 糖盐皮质激素 雌雄激素 下丘脑-腺垂体轴 图10-1 下丘脑-腺垂体轴示意图 二、药物