21.药物相互作用及合理用药3.pptVIP

药物相互作用与合理用药 ;基本概念;药物相互作用 ;主要内容;药物动力学相互作用;药物动力学相互作用;药物动力学相互作用;药物动力学相互作用;药物动力学相互作用;药物动力学相互作用;药物动力学相互作用;药物动力学相互作用;药物动力学相互作用;药物代谢酶;在代谢药物中，最重要的是CYP3A4亚族，约占全部药物的50%； CYP2D6约为30%； CYP2C9约占10%； CYP1A2约占4%； CYP2A6和CYP2C19分别占2%。 能抑制或诱导CYP3A4活性的药物，发生药物相互作用的可能性越大。 2D6、2C9、2C19等与遗传多态性有关。 ;P450的遗传多态性;CYP2D6和CYP2C19存在遗传多态性。20%的亚裔人几乎完全缺乏CYP2C19。异喹胍的4-羟基化代谢，存在强代谢型和弱代谢型两种人群，与CYP2D6的肝内缺乏及其基因突变有关。 表型分型可采用药酶的特定底物作为探针药或工具药，如异喹胍、右美沙芬等，判定人群中的EM和 PM。也可用DNA作等位基因进行基因分型。这对合理用药和预防不良反应，有着重要意义。因PM可使药物在体内蓄积而致不良反应增高。 ;代谢物;P450与药物代谢;P450酶的诱导与抑制;药物相互作用：酶抑制作用所致药物相互作用远大于酶促作用，约占全部相互作用的70%；酶促作用占23%，其它为7%。;常见酶抑制剂;CYP450酶抑制与相互作用;常见酶诱导剂;CYP450酶诱导与相互作用;典型事例——特非那定(terfenadine);典型事例——特非那定(terfenadine);典型事例——特非那定(terfenadine);特非那定为前体药物，主要由CYP3A4代谢为特非那定酸，此活性代谢产物既发挥抗组织胺作用，且心脏毒性比原形药物显著为低。 当并用CYP3A4抑制药物（如红霉素、唑类抗真菌药物、H2受体阻滞剂、皮质激素以及口服避孕药等）时，可使特非那定代谢受阻，血药浓度明显升高而影响心肌细胞的钾通道电流和静息电位的稳定性，致使复极离散，最终发生TdP（尖端扭转型）室性心动过速而致死。;典型事例——特非那定(terfenadine);典型事例——美贝拉地尔;与美托洛尔并用，可使血药浓度增加4~5倍，导致严重心动过缓； 与β受体阻滞剂（普萘洛尔、纳多洛尔、缓释美托洛尔、美托洛尔加尼索地平）并用致严重心源性休克，甚至死亡； 使环孢素血药浓度增加2~3倍；使奎尼丁AUC增加50%； 使特非那定、阿司咪唑、西沙比利血药浓度明显增加， QTc延长致严重心律失常； 使他汀类调血脂药物血浓度增高，显著增加骨骼肌溶解的危险性； 现在已知至少与26种药物发生不良相互作用。;典型事例——大环内酯类：红霉素;此类抗生素为14~16员环的内酯化合物，结构中心连有2~3个氨基糖，在肝脏经CYP3A4代谢，脱去氨基糖分子中叔胺基的N-甲基，此代谢物再与P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基链烃复合物而使药酶失去活性。;一般14员环的红霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素等与CYP3A4形成复合物的作用最强，发生的不良反应最严重； 罗红霉素和16员环的交沙霉素、米欧卡霉素、螺旋霉素等次之； 15员环的阿奇霉素和14员环的地红霉素等最弱。 克拉霉素还可抑制CYP2D6介导的抗精神病药匹莫齐特的代谢，使其Tmax升高，T1/2延长， QTc延长47%致心脏毒性。;典型事例——葡萄柚汁;典型事例——葡萄柚汁;典型事例——葡萄柚汁;典型事例——葡萄柚汁;由于个体差异， GFJ对各药的影响不尽相同： 使生物利用度增加5%的有：尼索地平、尼卡地平、特非那定、辛伐他汀等； 增加15~20%的有：非洛地平、尼卡地平、尼群地平、17β-雌二醇等； 增加30~40%的有：环孢素、咪达唑仑、维拉帕米等； 增加60%的为：硝苯地平； 增加70%的为：奎尼丁； 增加80%以上 的为：氨氯地平、茶碱、泼尼松、醋硝香豆素。;典型事例——葡萄柚汁;典型事例——H2受体阻滞剂;典型事例——唑类抗真菌药;使他汀类降脂药发生横纹肌溶解； 使甲泼尼龙发生肾上腺功能抑制； 使苯妥英、奎尼丁发生中毒； 使华法令发生出血； 使一些钙通道阻滞剂发生心率加快、血管扩张、血压过度降低； 使磺脲类降糖药发生低血糖。;典型事例——利福霉素类;典型事例——抗病毒药;美国FDA最近统计1992年至1997年共批准新分子实体（NMEs）194个，其中约30%在申报时提供了以代谢为基础的研究资料。 以神经系统药物最多，接近70%； 其次为抗病毒药、心血管药、抗肿瘤药、胃肠道药等。 尚未进行体外相互作用研究的有：放射性药品、皮肤用药、牙科用药、抗炎药、镇痛药、眼科用药和非处方药。 ;药动学相互作用;药动学相互作用;药动学相互作用;影响肾排泄的相互作用;影响肾排泄的相互作用;药效学相互作用;药效