脂质代谢关键蛋白质的功能与调控机制2009CB919000G.docVIP

PAGE  PAGE 20 项目名称：脂质代谢关键蛋白质的功能与调控机制首席科学家：宋保亮 中国科学院上海生命科学研究院起止年限：2009.1至2013.8依托部门：中国科学院 一、研究内容 （一） 拟解决的关键科学问题 脂质代谢包括合成、吸收、运输、贮存等动态过程，主要由膜蛋白复合物介导实现，并且在多个水平受到调控，包括一些重要转录因子对脂质代谢关键基因的表达调控作用。脂质代谢过程中涉及到膜蛋白复合物、核转录因子和小分子代谢物组成复杂的相互作用网络。其中的关键蛋白是重要的调控点，这些蛋白的功能紊乱和调控失衡将直接导致严重代谢性疾病的发生。本项目拟解决的关键科学问题是（1）发现脂质代谢关键蛋白质复合物的组成和动态变化规律；（2）阐明脂质代谢关键蛋白的功能调控和重要信号转导途径；（3）揭示脂质代谢关键蛋白的生理功能和在重大疾病发生发展中的作用；（4）鉴定以脂质代谢关键蛋白为靶点的活性小分子化合物。以上研究成果不仅对蛋白质科学、脂质代谢、信号转导等学科的基础理论有重要贡献，而且有助于解析重要生命活动的基本规律，为研究心脑血管疾病、脂肪肝、糖尿病和肥胖等重大疾病的发生机理、疾病早期诊断和治疗奠定重要基础。 （二） 主要研究内容 本项目将围绕脂质的合成、吸收、运输、贮存等过程，针对其中的关键蛋白质和调控因子开展研究。力图将大规模和系统的蛋白质相互作用网络分析与经典的科学假设驱动的研究策略相结合，将蛋白质复合物的功能研究从整体与局部两个方面有机的结合起来，分析蛋白质在脂质代谢中的分子调控机制和整体功能作用，寻找其功能调控在生理与病理状态下的动态变化。阐释重要蛋白质在脂质代谢中的功能与调控机制。 1. 系统地分析脂质代谢过程中重要蛋白质之间的相互作用，鉴定新的结合蛋白。通过规模性的蛋白质相互作用筛选方法，我们将重点研究脂质代谢调控过程中重要核转录因子复合物、脂质合成与吸收过程中的膜蛋白复合物以及脂质运输和贮存过程的蛋白质复合物等。 2. 深入探讨蛋白质介导的脂质代谢动态变化过程。 通过动态定量脂质分析技术，并结合其它现代生物学的研究方法，分析蛋白质和脂质分子的相互作用，动态转运和定位变化。 3. 解析重要信号转导途径对脂质代谢关键蛋白质的调控作用。 脂质代谢过程产生大量的小分子代谢物和衍生物，它们中相当一部分具有调控活性，能够前馈或反馈作用于脂质代谢关键蛋白，对相应的代谢途径产生重要影响，本项目将发现并揭示该类信号转导途径，阐明其生理功能。 4. 解析脂质代谢关键蛋白质功能调控异常在重大疾病发生发展中的作用。 利用细胞、动物模型和病理样本，开展脂质代谢关键蛋白在心脑血管疾病、脂肪肝、糖尿病和肥胖发生发展中的分子病理学机制研究。 5. 构建筛选活性小分子化合物的靶点系统，进行高通量筛选获得各种活性小分子化合物。 鉴定具有功能作用的小分子化合物，进行构效优化获得先导结构分子等研究，争取深入相应药物的研发。 二、预期目标 （一）总体目标 本项目针对脂质代谢关键蛋白的功能与调控机制开展前沿领域研究，系统地分析蛋白质复合物的组成、相互作用、动态变化及在脂质代谢中的功能调控作用。鉴定脂质代谢中重要蛋白质复合物的组成和作用机制，发现新的调控机制和信号途径，揭示其在脂质代谢中的作用机理，阐明其在心脑血管病、糖尿病和肥胖等重大疾病发生发展中的病理学意义，并筛选获得活性小分子化合物。以上研究成果必将为脂质代谢和蛋白质科学的基础理论增添新的内容，为我国人口与健康事业做出重要贡献。本项目的实施将获得一系列具有国际领先和拥有自主知识产权的研究成果，打造一支达到国际先进水平的研究脂质代谢相关蛋白质的科研队伍，跻身于国际蛋白质科学研究的领先行列。 （二）五年预期目标 1. 在基础理论研究方面： 从分子、细胞到动物整体水平，发现脂质代谢关键蛋白质复合物的组成、新途径及新相互作用，阐明生理和病理状态下蛋白质相互作用关系； 鉴定脂质代谢关键蛋白的重要功能调控和发现新的信号转导途径，发现重要的调控点和作用机制； 阐明脂质代谢关键蛋白在脂类分子合成、吸收、运输、贮存中的功能作用，揭示其生理功能和在重大疾病发生发展中的作用； 发现以脂质代谢关键蛋白质为靶点的活性小分子化合物，鉴定具有功能作用的小分子化合物，进行构效优化获得先导结构分子等研究，并在动物水平分析获得其对脂质代谢和心脑血管疾病、糖尿病和肥胖等疾病的作用。 2. 在应用基础研究方面： 鉴定三种以上可供心脑血管疾病、糖尿病和肥胖等代谢性疾病诊治与新药开发等研究的重要靶标，开发和建立蛋白质复合物特别是膜蛋白复合物动态变化研究的新方法和新技术，申请8项以上发明专利，促进有自主知识产权新药的开发及产业化。 3. 成果考核指标： 在国际一流杂志（IF10）发表论文8-10篇，在