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复发性小细胞肺癌分子靶向治疗现状 肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。必威体育精装版癌症统计数据显示：预计2015年我国肺癌新发病例达73.3万，死亡病例约61万，居恶性肿瘤首位[1]。小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌中恶性程度最高的一独立亚型，具有其独特的生物学特性，肿瘤倍增时间短，分化程度低，易发生远处转移等特点。SCLC早期诊断率低，大部分患者在确诊时已处于广泛期，预后差。目前SCLC一线化疗方案仍以铂类为基础的两药联合方案为主。SCLC对放化疗敏感，初治近期客观缓解率高，然而约80%的局限期患者和几乎所有的广泛期患者将会在随后的一年内出现疾病复发进展[2-4] 。SCLC患者一线治疗后至首次出现疾病进展的时间间隔在不同个体间有较大差异，根据复发时间出现的早晚，可将其分为难治复发性和敏感复发性SCLC两大类。难治性复发性SCLC即一线治疗无效或一线治疗结束后60-90天内复发进展者；敏感性复发性SCLC即一线治疗结束60-90天后疾病复发进展者[5]。由于一线化疗疗效和疾病复发间隔时间决定了二线治疗的疗效，所以这样的细化分组将有助于复发性SCLC最适二线方案的选择[6]。复发进展后，患者身体状况迅速恶化，但大部分患者仍可接受二线治疗。然而复发性SCLC二线治疗疗效有限，客观应答率由一线化疗时的73%降至二线化疗时的38.1 %[7]，接受二线化疗的患者复发后生存期通常也短于6个月[8]，因此缺乏有效的二线治疗方案是目前临床上一大难题。为探寻复发性SCLC最佳治疗策略，各种临床试验持续进行中。近年来，随着二代测序技术的发展，众多的SCLC潜在分子靶点被阐明，部分分子靶向治疗初步研究成果也为复发性SCLC治疗带来了曙光。本文就近年来复发性SCLC分子靶向治疗现状作一综述，为临床复发性SCLC治疗方案的选择提供参考依据。 1 抗肿瘤血管生成药物 肿瘤血管生成是肿瘤生长、侵袭及转移的关键，SCLC较NSCLC有更丰富的肿瘤血管网。这使得传统化疗药物治疗后，残存肿瘤细胞仍可获得血供而继续生长。同时畸形的肿瘤血管使化疗药物向肿瘤内部输送减少，降低了化疗药物疗效。这就诞生了化疗药物联合血管生成药物的抗肿瘤策略。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可直接刺激血管内皮细胞增值，是最关键的血管形成刺激因子，有研究证实SCLC患者血清VEGF水平升高[9]。 1.1 贝伐单抗 贝伐单抗是一种重组人源单克隆抗体，与VEGF特异性结合并阻断其生物活性，从而抑制肿瘤血管生成，使现有肿瘤血管退化并使存活血管正常化。Mountzios等[10]进行了一项紫杉醇联合贝伐单抗治疗难治复发性小细胞肺癌的Ⅱ研究。该研究纳入30例患者，给药方案为紫杉醇（90mg/m2 d1、8、15）、贝伐（10mg/kg d1、15），28天一周期。结果显示：客观缓解率（objective remission rate，ORR）为20%，其中1例患者达完全缓解，疾病控制率为36.7%，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）为2.7个月，中位总生产期（overall survival，OS）为6.3个月。3-4级不良反应包括中性粒细胞减少、腹泻及乏力。该研究表明紫杉醇联合贝伐单抗治疗难治复发性SCLC是安全有效的。拓扑替康是目前唯一被FDA批准的用于治疗复发性SCLC的药物，但其疗效有限。在拓扑替康单药治疗复发性SCLC疗效基础上，Spigel等[11] 对拓扑替康联合贝伐单抗治疗复发性SCLC的安全性及有效性进行评估。该研究共纳入50例患者，结果显示：与既往拓扑替康单药应用研究相比，拓扑替康联合贝伐单抗组患者3个月PFS有所提高（65%VS.50%）。 1.2 阿柏西普 阿柏西普是可溶性的血管内皮生长因子受体重组人融合蛋白，可与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子结合，是一种血管生成抑制剂。2014年Southwest Oncology Group S0802研究[12]评价了周疗拓扑替康单药或联合阿柏西普治疗既往接受过铂类治疗SCLC的疗效与安全性。该研究共纳入189例患者，根据一线治疗情况分为铂类敏感复发组和铂类难治复发组，患者随机接受拓扑替康联合或不联合阿柏西普。首要评价终点为3个月PFS。结果显示，拓扑替康联合阿柏西普在难治复组3个月PFS显著提高（27%VS. 10%，P=0.02），而在敏感复发组无差别（24%VS.15%，P=0.22）。 1.3 舒尼替尼 舒尼替尼是一种口服小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长作用，其主要作用靶点为VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR