1-新生血管【2012肿瘤生物治疗首尔】肺癌--通过抑制内皮祖细胞抑制血管新生-CN.docVIP

Cancer Biology Therapy 13:7, 504-515; May 2012 人参皂苷Rg3通过抑制内皮祖细胞的生物活性减弱肿瘤血管形成 Jae-Won Kim,2 Seok-Yun Jung,1 Yi-Hong Kwon,2 Jun-Hee Lee,1 You Mie Lee,3 Boo-Yong Lee2,* and Sang-Mo Kwon1,* 现有的证据显示，人参皂苷Rg3似乎可通过抑制细胞增殖、肿瘤细胞侵袭和转移而抑制包括Lewis肺癌、肠腺癌或B16黑素瘤等肿瘤的生长。内皮祖细胞（EPC）似乎通过干预血管生成开关促进肿瘤新血管形成（通过在肿瘤进展过程中产生血管生成细胞因子），在早期肿瘤生长中发挥关键作用。本文报道人参皂苷Rg3（一种候选的抗癌生物分子），通过抑制EPC的多种生物活性对肿瘤血管形成的一种新机制。将人参皂苷Rg3加入到离体培养快速增殖的EC（一类EPC）中，可抑制EPC的细胞增殖、细胞迁移和管腔形成。重要的是，在体外，人参皂苷Rg3减弱了VEGF依赖性的p38/ERK信号磷酸化级联反应。异种移植肿瘤模型明确显示，人参皂苷Rg3通过抑制骨髓微环境动员EPC至外周循环和调节VEGF-依赖性的肿瘤血管形成而抑制肿瘤生长和肿瘤血管形成。总之，本研究提供了一种潜在的治疗性分子即人参皂苷Rg3，通过抑制EPC的生物活性的抗癌药物。 关键词：肿瘤血管生成，内皮祖细胞，人参皂苷Rg3，VEGF信号，抗血管生成 引言 实体瘤的非受控性生长与肿瘤血管形成密切相关，主要通过输送肿瘤细胞生存所需的营养素和氧气，同样提供一个转移扩散途径；所以，适当控制肿瘤血管形成是一种颇具吸引力的肿瘤治疗靶点1，2。近来，诸多已有的证据表明了骨髓源性干/祖细胞的重要性，因为这些指向肿瘤脉管系统的祖细胞和内皮细胞涉及诱导肿瘤新血管形成3，4。 促血管生成细胞包括内皮祖细胞（EPC，快速增殖的EC）、造血前体细胞、间充质干细胞（MSC），通过损伤性动员促进因子[如血管内皮生长因子（VEGF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、可溶性c-kit配体（s-cKitL）和/或基质衍生的因子-1（SDF-1）]从骨髓（BM）中动员，以加速实体瘤的生长5，6。重要的是，Lyden D等证明骨髓衍生内皮细胞和造血前体细胞的募集受损可阻断肿瘤血管形成和生长7。同样，现有诸多证据提示，EPC加速早期肿瘤的生长（通过干预血管生成开关促进肿瘤进展过??中肿瘤血管新生）与肿瘤血管形成密切相关7-11。因此，适当抑制功能性级联反应，如促血管生成祖细胞的动员步骤、启动BM微环境至外周血和新血管形成过程中通过特定的分子掺入到缺血肿瘤组织的步骤，是一种有效并且颇具前景的抗癌策略12，13。不过另一方面，这些通过干/祖细胞促进抑制肿瘤血管生成的靶向生物分子的作用尚不明确。 近来，已报道了一系列广泛的、源自食用和药用植物的天然物质具有抗癌性和抗突变性，部分归因于其植物素的化学防癌活性，包括抗炎和抗氧化生物活性14，15。亚洲国家的民间医学中使用人参治疗各种疾病已有数千年，因为它具有广泛的药理学作用和治疗作用，诸如中枢神经系统、免疫系统和心血管系统中的生物调节、抗缺氧性应激和抗衰老活性。人参的效应包括一般的“滋补作用”、抗疲劳、抗应激、免疫调节和抗癌16，17。人参皂苷Rg3是一种从人参中提取的单体成分，可抑制肿瘤细胞的生长、诱导细胞凋亡。现有诸多证据显示，人参皂苷Rg3通过抑制肿瘤生长而使多种肿瘤的侵袭与转移得到抑制，包括Lewis肺癌18，19、肠道腺癌、B16黑素瘤20，21，同时能够抑制前列腺癌细胞的增殖。 在肿瘤进展过程中，VEGF信号是肿瘤血管形成过程的重要方面，因为它与肿瘤的快速增殖、侵袭和转移密切相关，可导致致病性血管的快速增殖22。同样，业已建立VEGF信号或单克隆抗体以及VEGF小分子抑制剂和其受体已被证实能够抑制肿瘤生长23-25。为了阐明干/祖细胞促肿瘤血管生成的分子机制，近期有许多研究已经证明：VEGF信号在上调的诸多的EPC细胞功能，诸如细胞迁移、增殖、生存和血管形成中发挥关键作用26。在缺氧的肿瘤组织部位，募集的EPC分泌大量的VEGF，并促进异常血管网的形成。这种肿瘤中形成的血管网常常易渗漏和出血，部分归因于过量产生的VEGF（也称之为血管通透性因子，VPF）。除了明确的血管形成效应之外，有证据表明：过量产生的VEGF还可增强肿瘤炎症7，27。作为VEGF介导的EPC生物学以调节EPC迁移、增殖、生长和生存的下游信号级联反应，EPC活化的两种主要信号通路为磷脂酰肌醇-3-激酶-AKT和Raf-MEK-细胞外信号调节激酶（ERK）通路，似乎也与促进肿瘤血管生成有关28，29。因此，在试图阻断肿瘤血管生成治疗各类临床癌症患者时，VEG