1998 多肽类药物制剂研究现状.pdf

Ξ Α Β2 Β2 Β Β2 Β2 ? ? 2 2 2 2 2 2 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　药　学　进　展　　　　　　　　　61 1998 年　22 卷　第 1 期 多肽类药物制剂研究现状 方宏清 (军事医学科学院生物工程研究所　北京　100071) 摘　要　多肽类药物制剂研究面临的主要问题是多肽的稳定性不好、体内半衰期短和生物膜 透过性差。本文综述了多肽类药物不稳定的原因; 提高多肽稳定性的方法; 多肽类药物制剂货架时 Ξ 间的确定; 多肽类药物的分析手段; 多肽类药物的控释研究; 多肽的非注射途径给药研究。最后还 提出了多肽类药物制剂研究的展望。 关键词　多肽　药物制剂　稳定性　控制释放　非注射途径给药 　　随着生物技术的发展, 多肽作为药物在 (4) 形成错误的二硫键　二硫键之间或 临床上的应用越来越广泛, 相应的制剂学研 二硫键与巯基之间发生交换可形成错误的二 究也日益受到重视。与传统的小分子有机药 硫键, 导致三级结构改变和活性丧失。 物相比, 多肽具有稳定性差, 体内半衰期短和 (5) 消旋　除 Gly 外, 所有氨基酸残基的 不易通过生物膜等特点。本文从稳定性、缓释 碳原子都是手性的, 易在碱催化下发生消 系统、非注射途径给药三方面对多肽类药物 旋反应。其中A sp 残基最易发生消旋反应。 制剂的研究概况进行介绍。 (6) 消除　 消除是指氨基酸残基中 1　多肽的稳定性研究 碳原子上基团的消除。Cys、Ser、T h r、Phe、 1. 1　引起多肽不稳定的原因[1～ 3 ] T yr 等残基都可通过 消除降解。在碱性pH ( 1) 脱 酰 胺 反 应 　 在 脱 酰 胺 反 应 中, 下易发生 消除, 温度和金属离子对其也有 A sn Gln 残基水解形成A sp Glu。非酶催化 影响。 的脱酰胺反应与环境条件和多肽的结构有 (7) 变性、吸附、聚集或沉淀　变性一般 关。提高 pH 值、升高温度都将有利于脱酰胺 都与三级结构以及二级结构的破坏有关。在 反应的进行。在 A sn Gly 结构中的酰胺基团 变性状态, 多肽往往更易发生化学反应, 活性 更易水解, 位于分子表面的酰胺基团也比分 难以恢复。在多肽变性过程中, 首先形成中间 子内部的酰胺基团易水解。 体。通常中间体的溶解度低, 易于聚集, 形成 (2) 氧化　多肽溶液易氧化的主