抗感染药01讲义.ppt

;第十六章 抗感染药;1．掌握抗生素的分类、作用机制及各类代表药物；青霉素钠、氨苄西林钠、头孢氨苄、头孢曲松钠、舒巴坦钠的结构、理化性质、体内代谢及用途；β-内酰胺类抗生素的构效关系；抗结核药物、抗真菌药物、抗病毒药物的分类及代表药物；盐酸环丙沙星、磺胺甲 唑、甲氧苄啶、异烟肼、盐酸乙胺丁醇、氟康唑、阿昔洛韦、利巴韦林的结构、化学性质、体内代谢及用途；利福平、利福喷丁、盐酸金刚烷胺、齐多夫定的结构特点及用途；代谢拮抗原理。 2．熟悉氨曲南、左氧氟沙星、利福喷汀、酮康唑、吡嗪酰胺、阿苯达唑、吡喹酮的结构及用途；四环素类、大环内酯类、氨基糖苷类抗生素及半合成品、硫酸奎宁的结构特点、化学特性及用途；亚胺培南的结构特点及用途；唑类抗真菌药物的构效关系；青蒿素的结构改造及作用机制；代谢拮抗原理在核苷类抗病毒药设计中的应用。 3.了解喹诺酮类、磺胺类、抗菌增效剂及抗病毒药的研究进展；抗寄生虫药分类及代表药物。 ;本章主要内容;第一节 抗生素 ;抗生素按作用机制分类;抗生素的耐药机制;抗菌药治疗性应用的基本原则： ①诊断为细菌性感染者，方有指征应用；②尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗感染药物；③按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药；④治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药特点制订；⑤忌频繁换药和改变治疗措施；⑥联合应用抗菌药应该目的与指征均非常明确，避免盲目性。 以上可归纳为：能用窄谱的就不用广谱；能用低级的就不用高级的；能用一种就不用两种；能口服就别注射，能肌注就别静注；轻度或中度感染一般不联合使用抗生素；不用则已，用则足量。 ;一、β-内酰胺类抗生素 ;β-内酰胺类抗生素结构特点;本类抗生素的稠合环都不共平面，分别沿N1-C5轴或N1-C6轴折叠。 取代基在环平面之下称为α键，用虚线表示；取代基在环平面之上称为β键，用实线表示。 青霉素类有3个手性碳原子，理论上有8个旋光异构体，其绝对构型为2S，5R，6R。 头孢菌素类有2个手性碳，故有4个旋光异构体，其绝对构型是6R，7R异构体。 不同旋光异构体的活性有很大的差异。;（一）青霉素类;青霉素钠（benzylpenicillin sodium） ;青霉素钠——体内代谢;青霉素钠——成盐;青霉素钠——药理作用;青霉素钠特点——不稳定性;; 在稀酸（pH4.0）和室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子进攻β-内酰胺环的碳，内酰胺环打开，经分子内重排生成青霉二酸（penillic acid），经进一步分解生成青霉胺（penicillamine）和青霉醛。 ; 在碱性条件下或β-内酰胺酶的作用下，碱性基团或酶的亲核性基团向β-内酰胺环进攻，开环后脱羧并重排，生成中间体青霉噻唑酸（penilloic acid）。后者可进一步生成青霉醛和青霉胺，使药物失去活性。胺或醇同样会向β-内酰胺环进攻，生成青霉酰胺或青霉酸酯。 ;青霉素钠——注射剂使用;青霉素类及所有β-内酰胺类抗生素的作用靶点是细菌的细胞壁 细胞壁的化学成分以黏肽（peptidoglycan）为主，由若干个N-乙酰葡萄糖胺（NAG）和N-乙酰胞壁酸（NAM）以及多肽线型高聚物交联而成。 在此交联过程中，线型高聚物在黏肽转肽酶 （peptidoglycan transpeptidase）的催化下，经转肽反应形成网状的细胞壁。;β-内酰胺类抗生素的结构和黏肽的末端结构D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）类似，具有相似的构象，因而能取代黏肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键相结合，产生不可逆的抑制作用。 缺少转肽酶的催化，细菌无法合成细胞壁，使细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压，引起溶菌而死亡。 ;革兰阳性菌（G+）和革兰阴性菌（G―）的细胞壁组成结构显著不同，由于革兰阳性菌的细胞壁黏肽含量比革兰阴性菌高，所以青霉素对阳性菌比较敏感。 革兰阴性菌细胞壁具脂质双层，除了转运营养物质外，还起屏障作用，阻止多种物质包括药物的作用，使青霉素不易透过革兰阴性菌细胞壁的脂蛋白、脂多糖和磷脂层，故对大多数阴性菌则无效。;本品的过敏反应发生率居各类药物之首，其过敏反应的临床表现，重症为过敏性休克，轻症为荨麻疹和血管神经性水肿等。 关于青霉素的过敏反应机制，比较经典的理论认为是由于青霉素药物的自身聚合，诱发过敏反应，其过敏源主要是制剂中的一些高分子杂质，这种杂质有两种，即内源性和外源性杂质。 ;内源性过敏原是一些药物自身聚合产生的高聚物，β-内酰胺环开环后自身聚合而成，聚合程度越高，过敏反应越强。 生产过程中的许多环节，如成盐或干燥过程，受温度和pH的影响均可发生聚合反应。 外源性杂质包括蛋白、多肽以及药物和