间充质干细胞治疗急性肺损伤的研究进展.pdfVIP

中国呼吸与危重监护杂志2013年3月第 12卷第2期 htp：／／www．clrccm．tom 间充质干细胞治疗急性肺损伤的研究进展 金海玉 吴晓梅 哈尔滨医科大学附属第二医院呼吸内科(黑龙江哈尔滨 150086) 急性肺损伤／急性呼吸窘迫综合征 (ALI／ ARDS)是指肺内、外严重疾病导致的以肺毛细血管 弥漫性损伤、通透性增强为基础，以肺水肿、透明膜 形成和肺不张为主要病理变化，以进行性呼吸窘迫 和难治性低氧血症为临床特征的急性呼吸衰竭综合 征，目前 尚无有 效的治疗方法。间充质干细胞 (mesenchymal stem cels，MSCs)具有多向分化潜能、 能分泌多种细胞因子调节肺内皮和上皮通透性，增 加肺泡液体清除率，具有抗炎和抗菌等多种生物学 特性。近年来 MSCs已被广泛用于治疗 ALl的实验 研究，现将 MSCs治疗 ALI的实验进展及机制研究 作一综述。 一 、MSCs的生物学和免疫学特性 1．MSCs的 来 源 和 分 化 特 点：MSCs是 由 Friedenstein等?首次从骨髓中发现的在塑料培养 皿中贴壁生长的细胞，被命名为间充质干细胞。这 些细胞呈梭形，能形成集落重建造血微环境，在移植 中能重建骨组织，具有 自我更新能力，可分化为肌 肉、骨骼、脂肪、成纤维细胞、软骨细胞。但这些细胞 的起源仍不清楚，可能起源于神经上皮、中胚层或其 他胚层 』。人们除了从骨髓，也从骨骼肌、脂肪、胎 盘、肌腱等组织中分离出MSCs_3 。在体外扩增时， MSCs能向受损组织归巢 剖。由于 MSCs无特异性 表面标志，国际细胞治疗协会总结 MSCs具有如下 特性：①具有贴壁特性；②表达 CD105、CD90和 CD73，而不表达 CD45、CD34、CD14、CD11b、CD79a、 CD19、HLA—DR；③在体外培养条件下具有分化成为 成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞等多种细胞的能力。 2．MSCs的免疫调节特性：MSCs具有重要的免 疫调节特性，可抑制初始 T细胞、记忆 T细胞、B细 胞、NK细胞功能 。MSCs属于未分化的前体干 细胞，其表型分化尚不成熟，免疫原性较小，在免疫 反应中可逃避免疫识别。人 MSCs仅表达中等水平 MHC．I类分子，不表达 MHC．I1类分子和 B7—1、 DOI：10．7507／1671_6205 通信作者：吴晓梅，E—mail：WU．xiaomei@hotmail．corn · 综 述 · B7-2、CD40、CIMOL等共刺激分子，这些分子是效应 性 T细胞激活所必需的。共刺激分子的缺乏，使得 T细胞活化的第二信号丧失，导致 Th细胞的无反应 性而促成免疫耐受，表现出耐受原性和低免疫原性。 MSCs表达 MHC—I有着极为重要的作用，可保护 MSCs免受 NK细胞对其造成杀伤，因为 MHC．I可 以引起 NK或 NK样细胞对于异物或肿瘤细胞杀伤 作用的功能下调 ?。MSCs可抑制B细胞向抗体分 泌细胞分化，减少免疫球蛋白抗体的生成，同时下调 B细胞表面趋化因子受体的表达 ?。此外，MSCs 还能够产生多种生长因子、细胞因子、趋化因子，以 及可能在细胞免疫调节或迁移过程中起关键作用的 蛋白酶 ?，可通过这些调节因子使体内炎性反应向 抗炎反应转化，减轻炎症反应和组织损伤。因此， MSCs用于治疗多种临床疾病模型。 二、MSCs在 ALI中的作用和机制 1．MSCs能减轻肺内皮和上皮渗透性，增加肺泡 液体清除：ALI／ARDS的主要病理特征是肺泡-毛细 血管膜屏障的损伤和肺泡上皮损伤，以及导致肺泡 渗出液中富含蛋白质的肺水肿，肺泡液体清除率降 低，出现气体弥散障碍。多项研究表明MSCs能分 泌血管生成素 1(Ang．1)、角质化细胞生长因子 (keratinocyte growth factor，KGF)和血管内皮生长因 子(vascular endothelial growth，VEGF)，减轻肺内皮 和上皮渗透性，增加肺泡液体清除，减轻肺损伤。 Ang．1是内皮Tie2受体的配体，可通过改变内皮上 的黏附分子和细胞连接抑制白细胞对内皮的影响， 减少内皮细胞通透性，具有内皮保护和血管稳定作 用 引?。有研究表明，将转染 Ang一1基因的 MSCs植 入内毒素诱导的肺损伤后，MSCs能作用于血管 内 皮 ，减少肺泡腔中的炎性细胞渗入和血浆蛋白漏出， 降低内毒素所引起的支气管肺泡灌洗液(BALF)中 蛋白和IgM的含量，减轻肺损伤 ?。xu等 研究 也表明，在雾化吸人脂多糖(LPS)诱导性肺损伤，将 转染Ang-1基因的 MSCs静脉注射到肺损伤模型 中，也能减少 BALF中蛋白水平。VEGF能促进血 管内皮的增殖，在维持肺血管完整性中发挥着重要