新型口服抗凝药物与心房颤动合并急性冠脉综合征患者的抗栓治疗.docVIP

新型口服抗凝药物与心房颤动合并急性冠脉综合征患者的抗栓治疗 　　摘要：心房颤动（房颤，AF）和急性冠脉综合征（ACS）常同时存在，由于房颤血栓和冠脉内血栓形成机制不同，其抗栓治疗难点在于选择不同抗栓药物结合形成新的抗栓策略，从而减少出血风险。近年来，新型口服抗凝药物（new oral anticoagulants，NOAC）如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的出现为此提供了新的解决途径。现对NOAC在AF合并ACS患者抗栓领域的相关临床研究做一综述。 　　关键词：新型口服抗凝药；心房颤动；急性冠脉综合征；华法林 　　房颤和ACS有着一些共同的心血管危险因素如高龄、男性、高血压、肥胖、吸烟，在疾病的发展和转归上也相互影响。因此当二者合并存在时，抗栓治疗要求更高且出血风险增加，临床医生的治疗决择就显得非常棘手。如何平衡出血和血栓风险，在取得最大抗栓获益的同时将出血风险降至最低，已成为抗栓治疗的研究热点。传统口服抗凝药物如华法林因疗效肯定、价格便宜而广泛用于临床，但由于华法林存在治疗窗较窄、需要定期检测等局限性，限制了其在临床上的广泛应用[1]。近年来，通过直接或间接抑制关键凝血因子而发挥作用的NOAC的出现为患者提供了更多的选择，其中以达比加群酯为代表的直接凝血酶抑制剂和以利伐沙班、阿哌沙班为代表的直接Xa因子抑制剂在VTE的防治以及非瓣膜病性房颤栓塞事件的预防方面循证医学证据最为充分，并得到相关指南推荐。现对NOAC在AF合并ACS患者的抗栓治疗中的研究进展做如下综述。 　　1 NOAC的药理学机制 　　维生素K参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的γ-羧化过程。作为主要的维生素K抑制剂（VKAs），华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2，3-环氧化物的相互转化而发挥抗凝作用。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，半衰期36～42 h，在血液循环中与血浆蛋白高度结合（99.4%），几乎全部经肝脏代谢，故肾功能不全患者无需调整剂量。临床上应用广泛（如AF，静脉栓塞，抗凝脂综合征，机械瓣膜置换后）且获益明显。但华法林的量效关系受遗传（CYP2C*2，CYP2C*3，VKORC1基因多态性）和环境因素影响（年龄、体重、体表面积、药物、饮食等），存在反复监测凝血指标、饮食及药物影响、多重耐药、治疗窗口窄等不足，限制了其在临床的应用。 　　随着对凝血机制研究的深入，NOAC的出现为患者提供了更多的选择。NOAC较华法林具有更好的临床实用性、受食物及药物影响最小、起效快、不需要监测凝血指标及调整剂量、出血风险更低等优点[2]。但同时存在缺乏特异性拮抗剂、经肾脏排泄的药物易导致药物储蓄、缺乏头对头研究等不足，故对于高龄（≥75 岁）、肾功能减退、体质虚弱以及存在其他出血高危因素者需减小剂量并加强监测，以免引起严重出血事件[3-4]。 　　2 新型口服抗凝剂联合抗血小板药物的临床证据 　　NOAC的广泛应用，对其在此类患者的抗栓治疗的研究也备受关注。目前关于NOAC联用抗血小板药物的临床证据较少，并且局限于达比加群酯或阿哌沙班相关研究的亚组分析中[5-7]。而且关于房颤患者接受新型抗凝剂治疗的4个Ⅲ期试验指出，除达比加群酯外，利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班不适宜与氯吡格雷合用抗栓[8-11]。 　　RE-DEEMⅡ期临床研究探索了不同剂量达比加群酯在AMI患者中抗栓作用，结果表明出血事件的增加呈剂量依赖性[12]。在PETRO研究中，502例栓塞高危房颤患者被分为10个治疗组（单独调整剂量华法林组，达比加群酯（50-，150-，and 300-mg bid）及阿司匹林（0-，81-，and 325-mg qd）按3×3析因设计分组）以确定达比加群酯的安全剂量，结果表明达比加群酯300 mg联合阿司匹林分组与单独达比加群酯300 mg分组相比严重出血及临床相关出血事件显著增加（17.2% vs 5.7%；P=0.03），最终共有13例接受达比加群酯联合阿司匹林治疗的患者终止服用阿司匹林[5]。 　　RE-LY试验发现低剂量达比加群酯（110 mg bid）卒中及栓塞事件预防作用不劣于华法林，而且出血风险更低。大剂量达比加群酯（150 mg bid）卒中及栓塞事件预防作用优于华法林，同时出血风险与华法林类似[6]。RE-LY试验的一项后期分析（对象是6952例患者服用达比加群酯或华法林的同时服用阿司匹林（5789例）或氯吡格雷（351）或双联抗血小板（812例）的患者）显示抗血小板治疗与严重出血事件、小出血事件、颅外出血事件增加有关，其中三联抗栓治疗使严重出血风险增加2.3倍，双重抗栓治疗使严重出血风险增加1.6倍。提示抗血小板药物与新型口服抗凝剂合用增加了出血风险的同时获益并不显著[13]。值得注意的是，该分析