药学第13章代谢和代谢调控总论课件.pptVIP

物质代谢的特点 整体性 可调节性 各组织、器官物质代谢各具特色 各种代谢物均有共同的代谢池 ATP是机体储存能量及消耗能量的共同形式 NADPH是合成代谢所需的还原当量 物质代谢的研究方法 利用指出机体的方法 使用病变动物 切除器官法 脏器灌注法 组织切片或匀浆法 纯酶法及酶抑制剂法 同位素示踪法 使用亚细胞成分的方法 致突变法 转基因和基因敲除法 ? 细胞水平的代谢调节主要是酶水平的调节。 ? 细胞内酶呈隔离分布。 ? 代谢途径的速度、方向由其中的关键酶(key enzyme)的活性决定。 ? 关键酶调节 第四节 代谢抑制剂和抗代谢物 Metabolic inhibitor and anti-metabolite 一、代谢抑制剂 代谢抑制剂：是指能抑制机体代谢某一反应或某一过程的物质。常为酶抑制剂。 治疗用的酶抑制剂不但在阐明药物作用机制而且在寻找新药方面也具有重要意义，可以避免盲目筛选，提高命中率。 1、作用于细胞壁或细胞膜的抑制剂 2、核酸代谢和蛋白质生物合成的抑制剂 3、蛋白质水解和氨基酸代谢的抑制剂 4、糖代谢的抑制剂 5、脂类代谢的抑制剂 6、电子传递体和氧化磷酸化抑制剂 二、抗代谢物 抗代谢物：是指化学结构与代谢物类似，这些物质进入体内与正常代谢物拮抗，从而影响正常代谢的进行。 抗代谢物的种类：①维生素类似物。②氨基酸类似物。③嘌呤和嘧啶类似物。④糖代谢物类似物。 抗代谢物的重要意义：①抗代谢物与药物作用机制的研究相关联。②抗代谢物与新药的设计相关联。 下丘脑 CRT 垂体前叶 ACTH 肾上腺皮质 肾上腺皮质激素 靶细胞 刺激作用 反馈作用 CRT: 促肾上腺皮质激素释放激素 ACTH: 促肾上腺皮质激素 大脑皮层 寒冷刺激 酶水平调节 生物学效应 整体水平调节图示（神经激素调节） （一）代谢抑制剂的概念和意义 （二）代谢（或酶）抑制剂的种类 （一）细胞内酶的隔离分布 代谢途径有关酶类常常组成多酶体系，分布于细胞的某一区域 。 多酶体系在细胞内的分布 酶的隔离分布的意义 —— 避免了各种代谢途径互相干扰。 ① 速度最慢，它的速度决定整个代谢途径的总速度，故又称其为限速酶(limiting velocity enzymes)。 ② 催化单向反应不可逆或非平衡反应，它的活性决定整个代谢途径的方向。 ③ 这类酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂的调节。 关键酶催化的反应具有以下特点： 代谢途径是一系列酶促反应组成的，其速度及方向由其中的关键酶决定 。 例：糖代谢的关键酶 快速代谢 迟缓代谢 数秒、数分钟 通过改变酶的活性 数小时、几天 通过改变酶的含量 变构调节 (allosteric regulation) 化学修饰调节 (chemical modification) ? 代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。 1. 变构调节的概念 小分子化合物与酶分子活性中心以外的某一部位特异结合，引起酶蛋白分子构象变化，从而改变酶的活性，这种调节称为酶的变构调节或别构调节。 （二）关键酶的变构调节 被调节的酶称为变构酶或别构酶 (allosteric enzyme) 使酶发生变构效应的物质，称为变构效应剂 (allosteric effector) ? 变构激活剂?allosteric effector? ——引起酶活性增加的变构效应剂。 ? 变构抑制剂?allosteric effector? ——引起酶活性降低的变构效应剂。 2. 变构调节的机制 变构酶 催化亚基 调节亚基 变构效应剂： 底物、终产物 其他小分子代谢物 变构效应剂 + 酶的调节亚基 酶的构象改变 酶的活性改变 （激活或抑制 ） 疏松 亚基聚合 紧密 亚基解聚 酶分子多聚化 3. 变构调节的生理意义 ① 代谢终产物反馈抑制 (feedback inhibition) 反应途径中的酶，使代谢物不致生成过多。 乙酰CoA 乙酰CoA羧化酶 丙二酰CoA 长链脂酰CoA 乙酰CoA 乙酰乙酰CoA HMG CoA MVA 鲨烯 胆固醇 HMG CoA 还原酶 （－） 肝胆固醇生物合成的反馈抑制 天冬氨酸 ＋ 氨基甲酰磷酸 氨甲酰天冬氨酸 UMP UTP CTP ATC酶 （－） 大肠杆菌CTP生物合成的反馈调控 天冬氨酸 天冬氨酸磷酸 天冬氨酸半醛 高丝氨酸 苏氨酸 α-酮丁酸 异亮氨酸 甲硫氨酸 赖氨酸 天冬氨 酸激酶 高丝氨 酸脱氢酶 天冬氨酸在大肠杆菌代谢中的协同反馈与顺序反馈 ②变构调节使能量得以有效利用，不致浪费。 G-6-P – + 糖原磷酸化酶 抑制糖的氧化 糖原合酶 促进糖的储存 ③变构调节使不同的代谢途径相互协调。 柠檬酸 – + 6-磷酸果糖激酶-1 抑制糖的氧化 乙酰辅酶A