标准书号78-79308-07900生物药物制剂学课件1-4第2章，978-7-308-07900-6课件教学.pptVIP

4. 纳米级超声造影剂 生物纳米技术的迅猛发展开启了纳米级微泡（或称为纳米泡）在分子影像学和治疗学的应用前景。普通微泡造影剂直径范围为2μm～8μm，可以通过微循环并保留在血管之内。然而，纳米级微泡(Nano-scale microbubble)造影剂可以穿出微血管内皮间隙进入肿瘤细胞，获得肿瘤细胞的分子超声影像。由于纳米级微泡的直径更小(通常1μm)，因而产生谐振的超声波频率相比微米级微泡要高的多。有研究用一种直径小于1μm的脂质微泡，将其注入小型猪体内，使用20MHz血管内超声探头可以探查到声学反射信号。 2.7.2 超声造影剂的制备 超声造影剂的制备方法因成膜材料不同而不同。 1. 吸附法 以糖类为基质的超声造影剂多用吸附法制备，此类超声造影剂以单糖基半乳糖晶体微粒为核心，与溶剂混合振荡时吸附空气，形成大量微泡。 2. 机械匀化法 利用注射器以60次/分钟连续吸挤0.5%的十二烷酸钠溶液，并伴以机械搅拌生成大量微泡。用量管吸取微泡进行分馏，溶液分成两层，上层含有较大的微泡，下层是含大量微泡的牛奶状溶液，可用于超声造影。 3. 超声处理法 对某些低浓度有一定黏度的溶液进行超过空化阈值强度的超声处理，可在液体中形成无数瞬时负压核，从而产生微泡。 4. 冷冻干燥法 通常以磷脂类化合物为成膜材料，加入适量的表面活性剂和合适的助悬剂，采用冷冻干燥法制备。 5. 薄膜-水化法 利用类似脂质体的薄膜法制备脂质包裹的微泡，泡膜成分含脂质、PEG和硬脂酸盐。将所有成膜材料混合，逐滴加入氯仿直至完全溶解。通风干燥成白色薄膜，残余氯仿于干燥器中干燥。薄膜在磷酸盐缓冲液中水化,于47℃孵育2～4小时，超声，样品变成牛奶状含空气的微泡混悬液，样品瓶室温冷却3分钟使材料从液态膜转成固体膜。 6. 复乳-溶剂蒸发法 用复乳 (W/O/W)-溶剂蒸发法制备聚左旋乳酸（PLLA）超声造影剂的过程如下：将0.5g PLLA溶解于20ml CH2Cl2中，再将一定量的双蒸水注入聚合物溶液，用均质机以适宜的转速处理2min，得到W/O乳液；将W/O乳液倒入100ml乳化剂(聚乙烯醇、羟丙基纤维素或葡聚糖)水溶液中，用均质机以适宜的转速处理4min得到复乳 (W/O/W)，倾入100ml 2%的异丙醇水溶液中，室温下搅拌2h蒸发CH2Cl2，离心收集微囊，水洗一次，冷冻干燥得到微囊，充入氟碳气体饱和。以水复溶形成含气微囊，粒径介于1μm～10μm。 7. 其他方法 有的超声造影剂是由乳剂转化而来的，可以参见乳剂制法。如Echogen(QW3600)，该制剂为两相制剂，在体外为2%全氟戊烷乳剂，静脉注射后，当体内温度大于29.5℃时，则成为直径2μｍ～3μｍ的微泡，随血流全身分布。 2.7.3 载药方法和应用方式 1. 载药方法 超声造影剂多为单层泡膜结构的微泡，载药空间有限。 具有较厚泡膜的微泡已被研制出来，此类微泡可以携带较大量的药物，但其较厚的外膜却具有减少背向散射信号和不易被超声破坏的缺点。根据药物的性质，微泡携带药物的方法有：黏附于泡膜表面、插入泡膜中、非共价结合于泡膜表面和内部包含等多种方式。例如DNA可非共价结合于微泡表面，这些微泡可通过不同方法实现其靶向性转运功能? 含气脂质微泡结构示意图 超声造影剂携带治疗药物方式的示意图a：黏附于泡膜表面；b：插入泡膜中； c：非共价结合于泡膜表面，如DNA； d：内部包含； e：内部油层结合 2. 应用方式 超声造影剂作为生物药物载体，其临床应用的方式不同于脂质体或微球等传统的微粒给药系统。超声造影剂的应用需要结合超声诊断技术，应用方式为：将包载治疗药物的微泡造影剂静脉注射到体内，通过超声影像观察病变组织。当超声影像图证明超声探头准确定位于病变部位时，瞬时增加超声强度，促使载药的微泡造影剂爆破（即空化效应），将治疗药物高效释放到病变部位。超声造影剂破裂时产生的冲击波作为一种驱动力量，瞬时增加邻近组织细胞的通透性，有助于药物渗透进入病变组织中。目前研究的载药超声造影剂主要应用于血栓、肿瘤等重大疾病的治疗。 超声造影剂应用方式示意图 思考题 1. 根据微泡中所含气体的种类和成分不同，超声造影剂可分为哪几类？按分类方法的不同，又可分为哪些种类？ 2. 试述制备超声造影剂的制备方法有哪些及其步骤。 3. 简述超声造影剂的作用原理。 4. 阐述超声造影剂在基因治疗方面的应用前景 4.特点 由于树状大分子中有理想的分支结构和大量的官能团存在，这些结构在不