标准书号78-79308-07900生物药物制剂学课件1-4第4章，978-7-308-07900-6课件教学.pptVIP

3. 酶触型释药系统 利用能被结肠中存在的独特酶系降解的高分子材料制成的靶向制剂。结肠中细菌能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠都被这些酶所降解，而在胃、肠中由于缺乏相应的酶系不能降解作为药物载体的这些高分子材料,这就能保证药物在胃肠不释放。 目前，偶氮降解酶和多糖酶被广泛地应用于结肠靶向酶降解系统中，由此开发了一系列偶氮聚合物和多糖类聚合物。与其他结肠靶向释药系统相比，酶触发型释药系统在体内不受饮食、疾病、个体差异等因素的影响，而只有在结肠段被特有的菌酶所降解，因此，具有特异性好，定位准确可靠等优点。 4. 脉冲式结肠定位释药系统 将药物、示踪物、对电磁或超声波敏感的材料及相应的高分子材料制成微球等类型，使其在胃肠道稳定。口服后通过体外监控，待制剂到达部位后，再在体外用电磁或超声波诱导，使其释放药物，即做到所谓的点控释放。这种方法特别适应于结肠癌的治疗，由于结肠对药物的吸收能力较差，这样就可能从根本上控制化疗药物对正常胃肠及全身的毒副作用。 5. 压力依赖型释药系统 人体胃肠道蠕动时会产生压力，在胃和小肠中，因为有大量的消化液存在，缓冲了内容物受到的压力。但在结肠中，水分被大量吸收后，肠蠕动会对内容物产生直接的压力，容易使其破裂。这就是Muraoka等开发的压力依赖型结肠定位释药系统的基础。 4.7.3 载体材料 近年来药物新型给药系统的发展对生物降解聚合物的需求 越来越高，理想的口服结肠靶向药物控释载体应具备的条件： ①生物相容性； ②生物可降解； ③不与药物发生反应，不改变药物性质； ④降解产物与生物相容、无毒、易清除； ⑤载体具有位置专一性。 高分子生物降解材料由于具有良好的生物降解性能，已被广泛应用于药物的传递系统中，如用于制备前体药物、药物的包衣以及作为药物的植入基材等。 目前高分子生物降解药物载体材料主要有两大类： ●一 类是合成的聚合物基材料，如偶氮聚合物、聚氰基丙烯酸烷酯、聚乳酸等，这类合成聚合物在临床使用之前都必须经过深入细致的毒理学研究，有开发周期较长、费用较高等缺陷； ●另一类是天然高分子聚合物，尤其是以壳聚糖、淀粉等天然多糖物质为代表，具有很好的生物相容性。 4.7.4 质量评价方法 口服结肠定位释药系统的质量评价方法因具体剂型不同而有各自的规定，下面主要介绍体内外的评价方法。 1. 体外评价方法 目前美国药典共收载了4种体外溶出测定法，它们是转篮法、桨法、Bio-Dis及流通池法。 结肠定向制剂理想的体外溶出试验应该很好地模拟体内环境，如pH、菌群、酶的类型及活性、流体体积及蠕动强度。但由于结肠靶向给药系统释药机制较多，实际操作中很难将这种溶出特性标准化。 用传统的转篮法对结肠定位释药系统进行溶出实验，通常使用不同缓冲液，在不同的时间段进行，以模拟药物在消化道内经历的不同pH和传送时间。 《中国药典》2010版规定的结肠定位肠溶片的崩解时限检查法是：取样品在盐酸溶液（9→1000）中检查及pH 6.8以下的磷酸盐缓冲液中均应不释放或不崩解，而在pH 7.8~8.0的磷酸盐缓冲液中1小时内应全部释放或崩解，片心亦应崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。 《美国药典》第三法用于评价基于瓜尔胶结肠给药制剂的体外行为：在模拟胃液（pH=1.2）、模拟肠液（pH=7.5）以及模拟结肠液（含半乳甘露聚糖酶）中，连续评价制剂的溶出行为。由于结肠对水分的吸收，其内容物呈半固体状，传统溶出法无法对这一特点提供预测，即用传统方法得到的数据可能与体内实验环境不相关。例如结肠菌群触发型给药系统，传统溶出法就不能为体内过程提供预测和参考。因此，对结肠定位给药制剂的体外溶出测定需要进行改进。 （1）传统的溶出实验 （2）结肠定位制剂体外溶出改进法 ①溶出介质内加入盲肠内容物： 为了克服传统溶出实验的局限性，常将动物（如小鼠）盲肠内容物加入到溶出介质中，因为啮齿类动物结肠菌群特征与人类的相似。由于盲肠环境的厌氧性，小鼠盲肠内容物的收集、稀释以及溶出实验需在无氧环境下进行，如通入CO2或氮气。 有文献报道，用果胶钙作为基质制备吲哚美辛片剂并对其进行体外溶出实验，溶出介质为100 ml pH7的磷酸盐缓冲液，温度保持在37℃，并加入1.25%（w/v）的小鼠盲肠内容物，结果显示吲哚美辛的释放在含有小鼠盲肠内容物的溶出介质中比不含小鼠盲肠内容物的溶出要快，说明果胶钙能被细菌所产生的酶降解。总之，使用动物盲肠内容物进行溶出实验，对于筛选以生物降解性多糖为基