器官纤维化与逆转(发学生).docVIP

器官纤维化与逆转 ★一、器官纤维化的概念 人体组织器官在各种致损因素作用下，发生损伤并诱发炎症，启动修复反应，导致组织内细胞外基质（ECM）产生并沉积，在复杂的环境因素作用下，修复反应过度、过强及失控，使细胞外基质异常增多和过度沉积，最终导致器官组织结构改变和功能障碍，这就是器官纤维化。 二、器官纤维化发生机制的研究 （一）参与纤维化的几种细胞： 1. 巨噬细胞：致纤维化始动细胞 2. 细胞外基质产生细胞（ECM产生细胞） 是指组织内能够产生ECM的细胞，或称为效应细胞 部分器官主要ECM产生细胞 肝脏 门管区成纤维细胞 肝星状细胞（HSC） 肾脏 间质成纤维细胞 肾小球系膜细胞 肺脏 间质成纤维细胞 肺泡成纤维细胞 胰腺 间质成纤维细胞 胰腺星状细胞 心脏 间质成纤维细胞 原始间充质细胞 3. ECM产生细胞的活化 生理状态下：静息状态 病理状态下：ECM产生细胞→→→ 形态变化；明显增殖；分泌细胞因子；大量合成ECM并产生蛋白降解酶等一系列功能变化，被称为活化。 ★ECM产生细胞的活化是纤维化形成的关键步骤和核心环节。 4. 肌成纤维细胞 ⑴ 肌成纤维细胞（MFB，又称肌纤维母细胞 ）？ 胞浆表达(-SMA，具有平滑肌细胞功能的纤维母细胞 ⑵ MFB的来源于活化的ECM产生细胞 ⑶ MFB在纤维化进程中的作用？ MFB 的出现是纤维化进程中关键步骤，是控制纤维化进展的重要靶细胞。 （二）细胞因子在纤维化中的作用 参与器官纤维化常见的细胞因子有： TGF-(、PDGF、bFGF、表皮生长因子(EGF)、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-(、(-干扰素(IFN-()和胰岛素样生长因子(IGF-1) 等。 正向调节（促进）纤维化的细胞因子：→ Th2细胞因子 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、 IL-13、 TGF-β、MCP等。 负向调节（抑制）纤维化的细胞因子：→ Th1细胞因子 IL-1、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、TNF-α、IFN-γ等。 ★体内外研究证明当细胞因子平衡以Th2型细胞因子占优势时就会发生纤维化。 ⒈ TGF-( 为公认的治疗靶标 ① TGF-(能促进ECM产生细胞活化转变为MFB，后者能合成和分泌大量ECM； ② TGF-(通过抑制ECM降解酶（如MMPs、PAs）的活性，增强这些降解酶抑制物（TIMPs、PAIs）的活性，从而减少ECM的降解； ③ TGF-(能增加ECM受体的表达，促进ECM与细胞粘附。 TGF-(具有双面刃作用！ ⒉ 结缔组织生长因子 CTGF CTGF与TGF-(关系密切，促进TGF-( 的致纤维化作用，此外，促使Ⅰ型、Ⅲ型胶原、FN等ECM的合成，在创伤愈合、器官纤维化发生中发挥作用。 （三）血管活性物质在纤维化中的作用 ⒈ 肾素-血管紧张素系统（RAS） ⑴ 循环激素系统 ⑵ 局部内分泌系统 肾、心、血管、肾上腺、脑等 血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）— 效应分子 ① 血流动力学作用 ② 具有生长因子和促纤维化因子性质 在肾小球硬化、肾间质纤维化和心肌纤维化的发生中起重要作用。 Ang Ⅱ促进肾小球硬化和肾间质纤维化的主要机制： ① Ang Ⅱ通过影响全身及肾脏的血流动力学升高肾小球内压力，导致肾小球硬化发生 ② Ang Ⅱ诱导肾小球系膜细胞及肾间质成纤维细胞增生、肥大及活化为MFB，使ECM产生增加，引起ECM积聚； ③ Ang Ⅱ可刺激TGF-(表达； ④ Ang Ⅱ能通过诱导PAI-1的表达，从而减少ECM的降解； ⑤ Ang Ⅱ对单核细胞具有趋化作用，增加趋化因子的表达； ⑥ ACE抑制剂和Ang Ⅱ受体拮抗剂可减轻肾小球硬化和肾间质纤维化的程度。 ⒉ 内皮素（endothelin , ET） ET主要由血管内皮细胞合成释放的，通过自分泌、旁分泌或内分泌等方式发挥作用。 ET通过不同的机制参与肾、心、肝、肺等器官纤维化的发生。 （四）ECM转换失衡与纤维化的关系 ⒈ ECM的蛋白降解酶 ⑴. 丝氨酸蛋白酶类：纤溶酶原激活物(PAs)/纤溶酶系统 ⑵. 基质金属蛋白酶类：MMPs ⒉ ECM的蛋白降解酶抑制物 ⑴. 纤溶酶原激活物抑制物：PAIs ⑵.基质金属蛋白酶组织抑制物：TIMP