非甾体抗炎药应用进展.pptVIP

非甾体抗炎药研究进展 nonsteroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs 引言 NSAIDs（非甾体类抗炎药）的发展、适应症和副作用 环氧化酶生理病理作用研究的新进展 临床试验总结 常用NSAIDs的评价 NSAIDs的药理作用 解热 镇痛 抗炎 NSAIDs的适应证 各种非感染性急慢性关节炎 非关节风湿病 癌性疼痛 牙痛 痛经 胆、肾绞痛 运动性损伤 术后疼痛 发热 NSAIDs的发展 古希腊、罗马用柳树皮叶等 1860 合成水杨酸 1899 阿司匹林 1950s 保泰松 1960s 消炎痛 1970s 布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康 1980s 舒林酸、阿西美幸 1990s 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、 特异性 COX-2 抑制剂 NSAIDs的副作用 上消化道反应 肝脏毒性 肾脏损害 血液系统损害 过敏性反应 神经系统损害 其它 NSAIDs作用机理的研究 还氧化酶理论的提出 1971年，Jon Vane 环氧化酶（Cyclooxygenase, COX）理论 还氧化酶同功酶的发现 20世纪90年代初 Xie et al., Proc Natl Acad Sci 1991Kujubu et al., J Biol Chem 1991O‘Banion et al., J Biol Chem 1991 COX-1 生理性酶 看家酶 COX-2 病理性酶 诱导酶 COX理论的新认识 20世纪90年代末本世纪初 不能将COX-1和COX-2的生理和病理作用绝对分离 COX同功酶理论的临床价值 解释了NSAIDs抗炎的机制及其副作用的机制 全面评价了既往NSAIDs 根据对COX-1和COX-2抑制程度的不同（COX-1/COX-2）将NSAIDs分为： COX-1特异性抑制剂（SCOX-1I） COX非特异性抑制剂（NSCOXI） COX-2倾向性抑制剂（PCOX-2I） 特异性COX-2抑制剂（SCOX-2I） 研究新型NSAIDs药物的设想 SCOX-2I ：Celecoxib Rofecoxib 等昔布类药物的诞生 COX同功酶的新认识 COX-1参与炎症 COX－1和COX－2同时存在于 类风湿性关节炎患者的滑膜组织及 体外培养的类风湿滑膜细胞 （巨噬、纤维母、内皮及单核） COX同功酶的新认识 COX-2具有生理作用 COX-2具有促进组织修复作用 鼠急性胃黏膜损伤有高表达的 COX－2ｍRNA 特异性COX-2抑制剂延迟溃疡愈合 人与动物肾生来表达COX -1和 -２ 新生鼠的肾单位和膀胱有高水平 COX-2并参与肾发育 COX－2表达增加 梗塞心肌的内皮和肌细胞 扩张心肌病纤维化的心肌细胞 内皮细胞中防护血管损伤 保护心肌 敲出COX－2的鼠发生心肌纤维化 特发肺纤维化患者不表达COX－2 （致纤维化） 新型NSAIDs临床研究现状 特异性/倾向性COX-2抑制剂（SCOX-2I/PCOX-2I）的疗效并不优于传统NSAIDs SCOX-2I/PCOX-2I的严重胃肠道副作用明显低于传统NSAIDs SCOX-2I总的副作用发生率与传统NSAIDs无明显差别 SCOX-2I的严重心脑血管副作用发生率高于传统NSAIDs * * 花生四烯酸代谢 感染或理化因素 细胞膜 花生四烯酸 磷酯酶A2 皮质激素 脂氧合酶 白三烯(LTs) 白细胞 血小板 羟基二十碳四烯酸 环氧化酶 NSAIDs 内过氧化物合酶 （PGG2 PGH2） 前列环素 ( PGI2 ) 前列腺素 ( PGE1 , PGE2 ) 血栓素A2 ( TXA2 ) 环氧合酶的生理病理功能 COX-1 生成 COX-2 产生 花生四烯酸 内毒素 细胞因子 分裂素 激活 糖皮质激素 NSAIDs 抑制 炎症部位 －巨噬细胞 －滑膜细胞 －内皮细胞 －软骨细胞 －肠癌细胞 炎症反应 生理作用 胃黏膜 小肠 肾脏 血小板 COX 概念 ( 1995 ) 花 生 四 烯 酸 血栓素 A2 前列环素 前列腺素 E2 (血小板) (胃肠粘膜) (肾) 炎性前列腺素 促发炎症 非甾体类药物 副 作 用 抗炎镇痛作用 生理保护功能 内毒素 , 细胞因子 , 有丝分裂原 抑 制 抑 制 激 活 COX-1 COX-2 Crofford LJ. Arth Rheum 2000, 43: 4-13 病理的 　炎