Brucine 抗肿瘤的分子水平研究进度.docVIP

Brucine 抗肿瘤的分子水平研究进度 　　传统中药马钱子，为马钱科植物马钱子的干燥成熟种子，具有通络止痛、散结消肿的功效。现代研究表明其主要有效成分为生物碱类，含量约为生药的1. 5% ～ 5%，主要是士的宁、马钱子碱(Brucine)及其氮氧化物。其中Brucine 是从马钱子中提取的吲哚型结构的生物碱，是一种白色晶体具有吲哚型结构的生物碱。研究显示Brucine 的药理活性主要集中在镇痛作用、抗炎及免疫系统作用、心血管作用和抗肿瘤作用等几个方面。近年来，Brucine 对于临床“顽症”恶性肿瘤的治疗研究也有了很大进展，为癌症提供了一个可能的有效治疗途径。 　　1 一般药理作用 　　1. 1 炎症及免疫系统作用Brucine 在炎症和免疫系统中发挥广泛作用，Yin 等的实验证明Brucine 通过抑制炎症组织的前列腺E2(PGE2)的释放，从而降低完全佐剂性关节炎大鼠血浆中5-羟色胺(5-HT)和6-酮前列腺素F-1alpha;(6-keto-PGF1alpha;) 的含量和血管通透性，从而达到抗炎的目的。赵红卫等〔2〕发现在一定条件下Brucine 对小鼠淋巴细胞功能有调节作用。还有研究表明，不同剂量Brucine 加入到一氧化氮(NO) 诱导的兔软骨细胞凋亡模型中，能抑制兔软骨细胞凋亡，并呈量效关系，以高剂量组(250 mg /L)最为显著，但作用于正常软骨细胞时，两者无统计学差异。提示Brucine 抑制软骨早期凋亡，保护软骨组织，从而达到治疗风湿性关节炎的目的。 　　1. 2 镇痛作用Brucine 可能通过中枢和外周两种途径发挥镇痛作用。朱建伟等实验显示;Brucine 有显著的镇痛作用，强度与剂量在一定范围内呈正相关。还有研究发现小鼠静脉注射及口服Brucine 后，脑和各个器官中均有不同程度的分布，说明Brucine 可能穿透血脑屏障对中枢系统作用从而起到镇痛作用。Brucine 具有镇痛作用还表现在与哌替啶合用后，不仅能明显增加哌替啶镇痛作用，还能延长其镇痛时间。Brucine 中枢镇痛机制可能与上调脑部单胺类神经递质与脑啡肽含量有关，而外周镇痛机制可能是通过抑制PGs 合成，减少外周炎症组织PGE2 的释放，进而通过降低感觉神经末梢对痛觉敏感性起到镇痛作用。Brucine 的另一镇痛机制可能与钠通道有关，李明华等表明Brucine 对大鼠海马CA1 区锥体神经元的钠通道具有阻断作用，从而推测该作用可能是Brucine 的镇痛机制之一。 　　2 抗肿瘤作用 　　2. 1 肝癌在世界上，肝癌(HCC)是最流行的恶性癌症之一，是癌症相关死亡的首要原因。尽管外科手术和放射治疗技术极大的改进，由于高发的转移和复发，HCC 长期的预后仍然不良。这样寻找新的药物控制HCC 转移非常必要。目前，国内外对于Brucine 的抗肝癌机制研究最多，主要为体外抗肝癌肿瘤细胞实验以及抗肝癌动物模型试验研究。在Brucine 作用于人HCC(HepG2)体外实验中，Deng 等〔11，12〕发现Brucine 可以显著抑制人肝癌细胞HepG2 的增殖，通过研究发现Brucine主要是通过诱导HepG2 凋亡而发挥抗肿瘤作用，凋亡过程可能涉及钙离子持续，快速的增高和线粒体的去极化，同时还证明B 淋巴细胞参与此过程。在此基础上，邓旭坤等也证实Brucine能通过诱导HepG2 细胞凋亡来抑制其增殖，并进一步证明这种早期诱导作用和细胞膜电位(MP)以及通透性没有明显相关性，但在12 h 后MP 会显著下降，这也说明Brucine 对HepG2MP 的影响与细胞外环境的关系不是很大，而与作用时间有一定的关系。在体内试验中邓旭坤等发现Brucine 对Heps 瘤小鼠表现出明显的抑瘤作用，并刺激和促进小鼠的免疫系统和造血系统功能，同时还验证了brucine 脂质体比Brucine的抑瘤效果更显著，这可能与脂质体的靶向性和缓释作用有关。另外，在Brucine 抑制肝癌细胞转移方面。Shu 等发现Brucine 能抑制HGP2 和smmc-7721 细胞的转移，抑制人低氧诱导因子(HIF)-1 的基因转录，并减弱HIF-1 的下游基因例如纤维蛋白、基质金属蛋白酶-2(MMP-2) 等的表达。HIF-1 由两个二聚体HIF-1alpha; 和HIF-1beta; 构成，HIF-1beta; 存在于哺乳动物细胞中，同时，HIF-1alpha; 蛋白的水平以氧依赖的方式进行调节。在血氧正常时，HIF-1alpha; 被羟基化后运送到蛋白酶体26S 进行降解。在氧缺乏的情况下，HIF-1alpha; 不能进行羟基化，聚集在核中，与HIF-1beta; 结合成二聚体，并激活靶基因的转录。HIF-1 是介导癌症细胞转移和肿瘤血管形成