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第三十五章 朊 粒 朊粒(prion)，是一类特殊的传染性蛋白粒子(proteinaceus infection particle)，曾称之为朊病毒。 朊粒的主要成分是蛋白酶抗性蛋白(Proteinase resistant protein,PrP)，不含核酸，可引起传染性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopathies,TSE)。TSE是一类累及人类和动物中枢神经系统的退行性脑病，其潜伏期长，致死率达100%。常见的动物TSE有疯牛病、羊瘙痒病，已知的人类TSE有库鲁（Kuru）病和克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease,CJD)。美国学者Prusiner首先提出朊粒是TSE的病原体，并对PrP的生物学特性及其与TSE的关系进行了大量的研究，因此于1997年获诺贝尔生理和医学奖。 朊粒的生物学分类仍未定论，因其无细胞形态曾被命名为朊病毒；由于朊粒的过滤性和增殖十分缓慢，也有慢发病毒之称；但与病毒的概念不符，又称之为非寻常病毒（unconventional virus）。目前应用的prion一词系传染性蛋白粒子（proteinaceous infectious particle）的字头组合。 一、生物学特性 朊粒无病毒体结构，可滤过5nm或更小的滤膜，对甲醛、乙醇、蛋白酶、加热（80℃）、电离辐射和紫外线等的抵抗力强，而对酚类、乙醚、丙酮、强去污剂和漂白剂等敏感。从感染动物脑组织提纯的朊粒，是具有抵抗蛋白酶消化作用的蛋白多聚体，分子量为27 000~30 000，故又称PrP27-30，系疏水性糖蛋白。由羊瘙痒病因子感染的仓鼠脑组织分离的PrP则称之PrPSC(scrapie isoform of PrP)。正常人和动物神经细胞能够表达一种PrP类似物，被称作PrP前体或朊粒前体分子，也即PrPC(cellular isoform of PrP)或PrP33-35(因其分子量为33 000~35 000)。PrPC分布于正常细胞表面，对蛋白酶敏感，其功能尚不清楚。PrPSC和PrPC的一级结构相似，但由三级结构所决定的构象相异（图35-1）。PrPSC的三维构象具有4个β-折叠和2个α-螺旋结构；而PrPC几乎无β-折叠，具有4个α-螺旋结构。两者构象的主要区别为PrPC的2个α-螺旋与PrPSC结构中4个β-折叠的转变，并推测原本无毒的PrPC可通过这种结构的转变而获得毒性和对蛋白酶的抗性。正常情况下，PrPC合成后即迅速降解，其变构为PrPSC的诱因不详，可能系PrPSC与细胞表面PrPC结合而触发所致。 人PrPC的基因位于第20号染色体的短臂，基因的全长为759kb，包括1个外显子和1个开放读框（ORF），无内含子，编码253个氨基酸。有研究表明，人PrPC基因的第102、178、198、200位的点突变，与遗传性克-雅病的发生相关。 二、致病性与免疫性 PrPSC增殖机制还不清楚。据推测，PrPSC与细胞表面PrPC的结合，可触发后者变构形成更多的PrPSC，大量PrPSC从细胞释放后在脑组织聚合，组成特殊的淀粉样斑块，进一步发展为海绵状脑病。已知朊粒导致的人和动物疾病有：库鲁病（震颤病）、克-雅病及其变种（Variant CJD，vCJD）、Cerstmann-Straussler综合征、羊瘙痒病（scrapie of sheep and goat）、疯牛病（mad cow disease）或称牛海绵状脑病（bovine spongiform encephalopathy,BSE）、传染性雪貂白质脑病（transmissible mink encephalopathy）和大耳鹿慢性消耗病（chronic wasting disease of mule deer）等。这些疾病的共同特点为：潜伏期长、病变部位只发生在中枢神经系统，而不累及其他器官；病理特征是神经原的退行性变、空泡变性、淀粉样斑块形成、星状细胞增生等，形成海绵状脑病或白质脑病；病变处无炎症反应。患者可有痴呆、共济失调、眼球震颤和癫痫等临床表现，不产生朊粒特异性的免疫应答。本节就常见的人海绵状脑病（克-雅病和库鲁病）简介如下。 克-雅病 又称传染性痴呆病（transmissible dementia），可分传染型、家族遗传型和散发型。其中传染型可为医源性传播所致，如角膜移植、硬脑膜移植或使用污染器械进行其他手术时，于术后约15~20个月发病。施用人脑垂体制备的生长因子也有传播此病的可能。家族遗传型约占10%~15%，其遗传的物质基础尚不清楚。散发型的发病率为三型克-雅病之首，呈世界性分布，每年每百万人中可发现一例病人，尽管其传播途径不详，但发现有食羊眼习惯的利比亚犹太人系高危人群，