手性药物的生物合成2.pptVIP

手性药物的生物合成 手性分离和分析的重要性 1 获得单一对映体的途径 2???外消旋体拆分方法 2.1 结晶拆分法 接种晶体拆分法 D,L氯霉素的母体氨基醇的结晶拆分示意图 2.2 生物拆分法 图5 D,L－苯基甘氨酸外消旋体的酶拆分 2.3 化学拆分法 化学拆分法原理 Dutch Resolution（家族拆分剂法） 2.4 色谱拆分法 3、高效手性分离技术 3.1 手性分离基本策略 3.2 手性分离原理 2)???手性色谱 三点作用模型 手性添加剂法 TLC分离芳香醇胺对映体 HPLC拆分氧氟沙星 环糊精结构 3.3 手性色谱技术 3.3.1 气相色谱 3.3.2 高效液相色谱 选择基键合相（Pirkle手性固定相） 纤维素和多糖衍生物 高效液相色谱拆分外消旋1-苯基乙醇类化合物 合成聚合物与分子烙印手性固定相 3.3.3 毛细管电泳 分离过程中的最优化策略 ——毛细管电泳分离对映体（例） 以毛细管电泳分离对映体为例说明如何提高物质的分离度，分离方法的优化途径。 1） 环糊精及其衍生物 毛细管区带电泳手性添加剂法分离异丙肾上腺素类药物 GC具有快速、灵敏、简便和定量准确等优点。手性GC特别适合于不对称合成的样品分析。因为分析样品一般无需衍生，反应产物可直接进样分析，用量极微（10-8g），特别适合于跟踪不对称反应的全过程。 对于那些对映体纯度 95%的产物，一般要用GC或HPLC代替旋光测定。 气相色谱手性固定相主要分为： ●??氢键型手性固定相：如某些氨基酸衍生物固定相，主要用于分离氨基酸、羧酸、醇、胺、内酯、内酰胺等对映体化合物，氢键作用是对映体分离的主要作用力 ●??形成包合物的手性固定相：环糊精衍生物手性固定相用于分离稠环烷烃、没有取代的烯烃、卤代烃、醇、醛、酮、胺、氰类、环氧化合物、羧酸、卤代酸、羟基酸、内酯和氨基酸等化合物的对映体。 ●? 金属配体交换手性固定相：一些金属离子(Eu、Rh、Ni、Mn、Cu等)与手性试剂(如樟脑酸衍生物，水杨酸与手性胺形成的西佛碱等)所形成的配位化合物。将这类固定相与某些色谱固定液（如鲨鱼烷）混合，涂到毛细管柱上分离烯烃、环酮、醇、胺、环氧化合物、氨基醇、氨基酸、羟基酸和卤代酸等化合物的对映体 ●?手性聚硅氧烷固定相及交联手性固定相：以聚硅氧烷为基质，键合一定浓度的手性固定相的新型色谱固定相。这一类固定相改善了手性固定相的耐温性，扩大其使用温度范围，增进涂渍性能。交联手性固定相专指将手性固定相与毛细管壁交联而成色谱柱。交联毛细管柱一般具有耐溶剂冲洗、耐高温、寿命长、柱效高等特点，并在超临界流体色谱条件下使用。 手性固定相分类： ● 选择基键合相（Pirkle手性固定相） ● 纤维素和多糖衍生物 ● 环糊精 ● 蛋白质键合相 ● 合成聚合物与分子烙印手性固定相 拆分机理：氢键、π-π键、偶极-偶极、包合络合物、配位交换、疏水和极性相互作用的偶合。 美国Illinois大学的W H Pirkle 研究组研制，因此又称Pirkle型或多种作用（multiple-interaction）手性固定相，其商品以Brush-Type（刷性）著称。在手性液相色谱领域，Pirkle型CSP是目前使用量大、适用面广、对手性识别机理揭示较深刻的一类重要CSP。它们具有确定化学结构，其共同结构特征是在手性中心附近至少含有下列基团之一： （1）π-酸或π-碱芳基，具有给体-受体相互作用能力（电子转移络合）。 （2） 极性氢键给体/受体。 （3）?形成偶极相互作用的极性基团。 （4）大体积非极性基团，提供立体位阻、范德华作用或构型控制作用。 Pirkle型手性柱分为酰胺型和脲型CSP两种结构。它一般用于正相色谱体系，以含一定量异丙醇（0.2~20%）的正己烷为流动相，有时也采用四氢呋喃和其它氢键受体溶剂。 它也用于反相体系分离强极性溶质。 Pirkle型CSP的优点是柱效和柱容量高，不仅用于对映体分析，也可用于对映体制备分离。基于手性识别机理，可预测对映体洗脱顺序，确定其构型。其不足是被分离的溶质大部分需衍生以引入芳基等手性识别所需基团；多使用非极性溶剂作流动相，溶解度可能限制对某些溶质的应用。 纤维素是D（+）-葡萄糖单元由1，4-糖苷键形成的高度有序、呈螺旋型孔穴结构的光学活性高分子。但天然的纤维素手性拆分能力不高，色谱性能也不好，难于直接由于对映体拆分。 引入新基团 对纤维素和多糖等天然手性高分子进行衍生改性，可制备性能优良的手性固定相。 三种形式：凝胶颗粒；键合固定相和硅胶涂渍。 在目前在手性液相色