手性药物的拆分技术.ppt

笼状包合物拆分剂——脲 脲是非手性化合物， 在常规条件下结晶时，由于分子间氢键的存在，通常产生具有紧密结构的四方晶系晶体。 但当有客体分子存在时，则形成对映结构的结晶，呈六方晶系。 这种对映结构的六方晶系结晶中，具有长长的螺旋状隧道结构，而将客体分子包合于其中，形成隧道包合物。由于是螺旋性隧道结构，由此有左螺旋和右螺旋之分。所以尽管脲分子本身不具手性，但形成的隧道呈螺旋状，所以可以用来拆分手性化合物。 应用范围： 主要用于拆分手性的线状烷烃分子，而分子的手性中心是由体积比较小的取代基所形成的(如CH3, Cl, Br, NH2, SH, OH, 环氧等) 脲和烷烃之间是通过范德华力的相互作用而形成稳定的分子结构。 包结拆分方法(inclusion resolution) 是近二十年来发展起来的一种新的拆分方法 包结拆分方法与包合拆分相类似，但又不完全一样 基本原理： 是利用手性的主体化合物(host molecule)可以通过弱的分子间作用力，如氢键或分子间π-π作用力，选择性地与外消旋的客体化合物(guest molecule)中的一个对映异构体形成稳定的超分子络合物，即包结络合物(inclusion complex)析出，从而达到使对映异构体分离的目的。 包结络合物形成的原因： 要求主体化合物与客体分子间形成有效的且较强的分子识别能力。 由于包结拆分中使用的主体化合物是手性分子，被识别的客体化合物是一对手性对映异构体，其识别过程是手性的识别过程。 包结拆分法的拆分剂 拆分剂主体化合物结构类型： 双羟基化合物 如联二萘酚(BINOL)，2,2‘-二羟基-9,9’-联二蒽，(4R,5R)和(4S,5S)-4,5-二(二苯基羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(TADDOL)等； 烃类化合物 酰胺类化合物 4 色谱拆分 背景介绍： 此法是近年来文献中报道最多的方法 仅用于手性化合物的分离、分析和纯度测定 从制备的角度出发，色谱拆分的容量大多也只有克级至百克级水平 最多仅可用于产量较小、价格比较昂贵、且用其他方法难以拆分的药物 制备色谱拆分 各种各样的技术已用于制备色谱拆分 分批洗脱色谱法(elution batch chromatography)（最常用） 闭环循环色谱法(closed loop recycling chromatography，CLRC) 模拟流动床色谱法(simulated moving bed chromatography, SMB) 超(亚)临界流体色谱的制备拆分方法 仅限于比较贵重的手性药物的制备拆分 闭环循环色谱法(CLRC)原理图 馏份收集器 (24V电磁阀) 循环模式：- - - - - 洗脱模式：——— 样品注入：-?-?-?-?-? 1958年 Martin提出 在封闭的循环中进行洗脱色谱的高效制备拆分 适用于部分溶解的化合物的拆分 适于较大量消旋体的拆分 优点： 溶剂消耗量相对少； 劳动强度低,无须频繁添加流动相； 相同时间内产量较高； 可以用较小尺寸的色谱柱达到相同的目的； 不足： 需要价格昂贵的手性固定相 有机溶剂消耗多 生产规模相对还较小 检测器 泵 样品溶液 避孕药物CGS16920的拆分曲线 无需太多的努力就可以将分析量的拆分扩大到制备量 制备出的量足够药物开发阶段试验使用 模拟流动床色谱法(Simulated moving bed chromatography) SMB) 模拟流动床色谱法是迅速发展起来的可用于大规模制备光学纯化合物的一个强有力的工具。 它也被人们认为是最有发展前途的制备拆分方法。 是模拟固定相和流动相相对运动的一种连续色谱法。 通过将洗脱液和混合物不断地添加到拆分系统中进行分离并不断地回收已分离的化合物 流动相和固定相的相对运动通过如下途径来模拟： 将固定相分为若干个连成循环的色谱柱，每个柱子的顶端都安装有阀门用于添加洗脱液、加入和取出残留物以及拆分出的组分。输入和输出线经过一段时间后就要从一根柱转换到流动相方向上的下一根，这样就相当于固定相在向流动相相对的方向运动。一个循环完成后，各条线都达到最初的位置，重复进行相同的操作就可以完成拆分工作 特点： 节约了手性制备拆分的成本(尤其是流动相消耗上只需分批洗脱色谱法的10%) 用此法可大批量生产单一对映体化合物 固体 液体 残余液 进料 提取液 洗脱液 模拟流动床色谱法原理图 手性药物的模拟流动床色谱拆分 手性药物 固定相 容量 备注 参考文献 (+)-苏氨酸 [(+)-Threonine] Chirosolve L-proline 30g [102] (+)-hetrazepine 微晶纤维素三乙酸酯 (CTA) 119g/h kg CSP 每克对