放射治疗联合抗肿瘤血管治疗研究现状及进展.docVIP

放射治疗联合抗肿瘤血管治疗研究现状及进展 放射治疗是治疗恶性肿瘤的重要方法之一，超过半数以上的恶性肿瘤患者，在治疗过程中会接受放射治疗[1]。如何提高放射治疗的疗效成为日益关注的焦点，综合治疗成为肿瘤治疗的必然趋势，传统上放射治疗与手术、化疗以及热疗等都有过密切的配合和临床应用；近年来随着靶向治疗药物不断走进临床，其抗肿瘤的特异性和选择性更强，也使放射治疗与分子靶向药物的联合应用成为可能，其中抗肿瘤血管治疗对血管的作用直接影响肿瘤氧分压，与放射治疗敏感性密切相关，与放射治疗针对的靶点各不相同，两者联合应用理论上在不增加治疗毒性的情况下可增加治疗疗效，其联合应用正成为肿瘤综合治疗中研究的热点之一。现对其研究现状和治疗进展介绍如下。 1血管生成与肿瘤 血管生成（angiogenesis）是指在原有微血管的基础上通过“芽生”的方式形成的新生毛细血管；是肿瘤血管形成的主要形式。肿瘤组织在生长过程中，诱导新的血管生成，以提供肿瘤生长所需的营养和氧气，并带走代谢产物，同时通过血管向其它组织运输转移细胞，并在机体的其它部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移。肿瘤血管形成的机制非常复杂，涉及许多细胞因子、细胞基质及蛋白水解酶的相互作用；现在大多数人已经接受“血管生成开关”的观点，认为血管形成主要受促进因子和抑制因子的共同调节；其中血管内皮生长因子（VEGF）是最重要的促血管生成因子，它不仅促进新生血管的生成，还有抗血管内皮细胞凋亡作用。许多外来因素如放射治疗、肿瘤内环境因素（缺氧及PH值下降）等均可促进VEGF的表达和分泌。肿瘤细胞正是通过改变血管生成调节因子的局部平衡，激活宿主血管内皮细胞，使其增殖，向肿瘤方向迁移并形成管腔，从而形成了肿瘤的未成熟血管。肿瘤血管的生成处于一种失控的无序状态，与正常血管相比在细胞组成、组织结构和功能特点等方面均不相同。肿瘤血管缺乏完整的平滑肌和基底膜结构，管壁较薄；肿瘤细胞和内皮细胞相间排列在肿瘤血管内表面，形成“马赛克血管”；内皮细胞间存在较大间隙，基底膜不完整导致渗透性增强；血浆白蛋白漏出导致组织间隙压力增加；肿瘤血管高度无序、迂曲、膨胀、粗细不均以及分支过多，可导致血流紊乱、缺氧及酸性物质堆积区形成。在这些乏氧区，肿瘤上调血管生成因子以防止细胞凋亡，可能与放疗失败的原因有关。恶性肿瘤不仅诱导其本身血管新生,还刺激肿瘤邻近组织血管新生,为其恶性增殖进一步提供所需营养和氧气,如果没有血管新生,大部分肿瘤则处于休眠状态,直径不超过2～3mm[2 ]。 2放疗与血管生成 放疗后将导致强烈的血管生成[3]。Gorski等报道，各种癌细胞株放疗后的VEGF 的表达水平将直接被上调 [4]，从而促进肿瘤血管的生成。放疗后细胞因子，生长因子以及细胞周期相关基因的转录活化，并调控酪氨酸激酶、MAPKs以及ras基因相关激酶细胞间信号通路而影响肿瘤细胞的存活以及促进肿瘤细胞的增殖。放疗也能够活化EGFR ， EGFR又能活化MAPK通路[5]，MAPK通路又促进一些转化因子如TGF-β和VEGF等的表达。放疗本身也可以上调并增强血管生成通路而引起放射抗拒。放疗后经常可以看到肿瘤细胞增殖明显， 可能就是血管生成通路被上调的结果[6]；同时也可以观察到肿瘤干细胞的增殖。虽然肿瘤在放疗后多数出现再氧合现象，但有些肿瘤却对放疗毫无反应，可能是放疗后其它调节血管生成的因素比如血管渗透性的增加、组织间静水压的增加，肿瘤血流灌注的下降、耗氧量的增加、乏氧增多以及肿瘤存活通路的上调等的作用结果[7－9]。研究表明，放射治疗将导致HIF-1表达水平升高[10], HIF-1通过调节依赖VEGF的信号传导途径和非依赖VEGF的信号传导途径[11]，从而促进肿瘤血管形成。所有那些因素共同刺激放射治疗后肿瘤血管的生成，导致肿瘤血管的形成，引起放射敏感性下降，放射抗拒。放疗与血管生成对于肿瘤的治疗就构成了一个恶性循环。打断这个恶性循环将有助于增加肿瘤治疗效果。这就为放射治疗联合抗血管治疗提供了合作的平台和契机。 3抗肿瘤血管治疗药物 抗血管生成治疗药物的研究起源可追溯到20世纪70年代Folkman提出的“饿死肿瘤” 学说，他指出肿瘤的生长和转移均依赖血管生成，阻断肿瘤血管生成是治疗肿瘤的有效策略。之后对抗血管生成药物和肿瘤生长之间关系的研究证明肿瘤细胞和血管内皮细胞都可成为治疗肿瘤的潜在靶点。抗肿瘤血管治疗药物包括：（1） 血管生成抑制剂（Antiangiogenic Agents ，AAs），它抑制由肿瘤触发的血管自身新生的过程，机制是采用干涉血管形成、抑制刺激因子传递和释放的制剂，使用血管转化因子的抗体，干扰肿瘤血管形成信号传递机制，它包括TNP-40、VEGF/ VEGFR 抑制剂、COX-2抑制剂、EGFR抑制剂、血管抑素（