癌症T细胞治疗的改进..docVIP

2008级生命科学院生态学 王永鹏 癌症T细胞治疗的改进 Ann M. Leen,1,2 Cliona M. Rooney,1,2,3,4and Aaron E. Foster1,2 贝勒医学院儿科系免疫学和滤过性微生物学，细胞和基因治疗中心. 休斯顿市卫理公会医院和德克萨斯州儿童医院.德克萨斯州邮编：77030 email: cmrooney@txccc.org 关键词： 免疫治疗，基因疗法，肿瘤免疫学 摘要： T淋巴细胞的抗原特异性的过继转移对治疗机会主义疾病以及一些恶性的病毒相关的感染（如：爱泼斯坦·巴尔（EB）—一种阳性的术后淋巴组织增生）有很好的疗效。然而，由于病人具有大量的行行色色的免疫逃避机制，这种治疗方法在对非病毒癌症患者的治疗中很少取得成功。这些机制包括下调靶抗原和抗原提呈体系，细胞因子抑制分泌物，以及抑制调整的免疫细胞转化为肿瘤部位。随着对肿瘤小环境和行为的逐步认识以及坚持不懈的体外控制、过继性的T细胞转移，两种提高T细胞效能的新方法被提了出来。第一种方法包括改变特殊肿瘤T细胞的基因来提高其自身的生物学功能，例如通过这种方法来增强它们识别肿瘤细胞的能力或者提高对肿瘤介导的抑制生物体免疫反应的抵抗能力。第二种方法要求改善T细胞的环境来提高注入T细胞自我平衡的扩展或消除抑制的T细胞子集。在这次审查中，我们主要讨论当前通用的、有发展前途的方法来提高针对癌症治疗的T细胞过继疗法。 引言 T细胞体外激活和扩大抗原特异性已经在预防和治疗病毒相关的感染及术后疾病方面取得了骄人的治疗目的。里德尔和他的同事们将具有巨细胞病毒特异性的CD8+T细胞克隆注入到造血干细胞移植(HSCT)的接受者的同种异体内，发现注入细胞在人体内是安全的，并能够恢复细胞病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL），这在接受者异体骨髓移植中有所体现。但是，这些细胞在内生有CD4+T细胞复原的场所并不活跃，后来，Einsele和他的同事们将多病毒巨细胞病毒特异性的细胞毒性T淋巴细胞注入到八个造血干细胞移植的接受者体内，这些接受者都患有或再次复发巨细胞病毒感染，尽管他们长期使用抗病毒的药物。接下来的T细胞疗法，病毒载量，如同定量聚合酶链反应决定的一样，在7月7日的患者评估中表明显著减少。这些病毒载量的减少至少有五位接受者，瞬态的2例，更有趣的是，随着T细胞疗法的时间的推进，这两位病人都具有了强烈的对移植物抗宿主病的免疫抑制。因此，过继T细胞疗法在再造巨细胞病毒的免疫力方面是成功的，但是有可能会阻碍患者接受的高剂量免疫抑制。 并且，过继性免疫疗法的试验在爱泼斯坦?巴尔(EB)病毒相关的移植后淋巴组织增生疾病的预防和治疗方面同样是成功的。鲁尼和它的同事已将捐助的多细胞爱泼斯坦?巴尔病毒T细胞系注入到超过60位造血干细胞移植的接受者体内来预防移植后淋巴组织增生疾病。另有六位患者发现淋巴瘤后，注入了病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞。成熟的移植后淋巴组织增生疾病预防组中没有一例病人，相比之下，历史上未经处理的对照组的发病率为11.5%。分析爱泼斯坦?巴尔病毒DNA水平注射后课看出抗病毒活性的直接证据，在三周内的第一个T洗白输注中，DNA水平就减少了多大四个记录。此外，过继性转让T细胞能够长期坚持和保持对病毒性恢复的抵制。对六例显性淋巴瘤的患者，五年内实现了完全缓解，而对其他病人全面的体外分析表明，注射细胞毒性T淋巴细胞（CTL）））））Table 1 Genetic modification of T cells Enhanced specificity Reference Expression of TCR variable α and β chains from tumor antigen–specific T cell clones， 26–38 Expression of chimeric antigen receptors， 40–44 Coexpression of costimulatory molecules (CD28， OX40) 44–48 Modification of virus-specific cells with chimeric receptors ， 49，50 Enhanced survival and proliferation， Expression of antiapoptotic genes (Bcl-2，Bcl-xL) 61，62 Overex