(2015工.4.18终)抗炎保肝在肝炎肝硬化治疗中的地位.ppt

* 1 由于保肝药种类繁多，且保肝用药由于作用机制有一定的差异，在这之中以甘草酸为代表的制剂具有强大的抗炎作用，而其他保肝药物按其主要作用机制有：修复肝细胞膜类、解毒类、抗氧化类、利胆类。 这种分类主要是基于的理念是：炎症是肝脏疾病的共同通路。在临床上对于肝脏炎症的治疗有一定的临床意义。 * 1 * 1 长期抗炎保肝可逆转肝硬化 患者：36岁，女性，无症状丙肝5年，干扰素治疗无反应，腹腔镜显示肝硬化HCV RNA+，AST/ALT 288/372 IU/L) 治疗：甘草酸60 ml，3次/周 ，治疗2年 结果： 腹腔镜检查显示慢性肝炎 IU/LHCV RNA 降低为3.2 kcopies/ml AST/ALT 30/39 IU/L Watanabe M, et al.Am J Gastroenterol. 2001; 96(6):1947-1949. * 小 结 ALT水平常作为评价肝脏炎症的主要指标，高ALT水平患者的预后较差；肝活检仍为判断肝脏炎症的金标准 肝脏炎症越严重，出现疾病进展的患者比例越高 临床抗病毒治疗并不能延缓炎症进展，抗炎保肝治疗是有必要的 及时把握抗炎保肝用药时机 长期抗炎保肝治疗可以降低肝硬化、肝癌的发生，延缓纤维化的进展 * 主要内容 肝脏炎症是各型慢性肝炎肝硬化共同病理基础 抗炎保肝药在肝炎肝硬化治疗中的地位及重要性 肝硬化患者抗炎类保肝的药物治疗 3 抗炎保肝药分类（作用机制） 分类 作用机制 抗炎类 (1)抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子(2)免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、诱生γ-干扰素，增强NK细胞活性；(3)可抗过敏、抑制钙离子内流 甘草酸类制剂发展到了第四代，代表药物异甘草酸镁注射液(天晴甘美) 非抗炎类 修复肝细胞膜类 与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生 代表药物多烯磷脂酰胆碱 解毒类 参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进修复 代表药物为GSH(还原型谷胱甘肽)、硫普罗宁 抗氧化类 抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力 代表药物为水飞蓟素类 利胆类 促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用 代表药物为熊去氧胆酸(UDCA)、S-腺苷蛋氨酸 中华医学会感染病学分会, 肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会. 中华肝脏病杂志. 2014; 22(1):95-104 * 不同保肝药的作用靶点 其他损伤物质，如ROS PLC：磷脂酶C DAG：二酰基甘油 PKC：蛋白激酶C MAPK：丝裂原活化蛋白激酶；cPLA2：胞浆型磷脂酶A2 脂质神经酰胺 甘草酸制剂 磷脂酰胆碱 抗氧化剂 David H, et al. TOXICOLOGICAL SCIENCES. 2010; 115(2):307–321. 李敏, 等. 中国药理学通报.2004;20(4):361-365. 3.Xinsheng Gu, et al. Expert Rev Mol Med. 2013;14:e4. * 甘美可以阻断多条炎症通路 钟才云. 南京医科大. 2014（IN PROGRESS）. 促炎细胞因子 (TNFα, IL-1β, …) 病毒、细菌…… 炎症反应 TLRs, TNFR, IL-1R IG IG IG p38, JNK, ERK MAPK IKK PGE, PGI, TBX2, LTB4 COX LOX PLA2 细胞因子 (TNF-α, IL-1β, IL-6) 趋化因子 (IL-8) 酶 (iNOS, COX-2, LOX, PLA2) AA AP-1 IκBα/NF- κ B (p65/p50) 研究表明，甘美（α-甘草酸）剂量依赖性地显著抑制由炎症刺激诱导的PLA2/AA、NF-κB 和MAPK/AP-1关键炎性反应信号通路的活性 三条主要炎症反应通路： PLA2/AA信号通路 NF-κB 信号通路 MAPK/AP-1信号通路 * 天晴甘美显著降低炎症介质，直击肝脏炎症 茹仁萍, 等. 中国药业. 2001; 10(9):29. pg/g *P0.05vs对照组 * ** * ** ** **P＜0.01vs对照组 研究应用CaIN-FCA建立小鼠慢性肝炎模型，并使用两种甘草酸18H差向异构体进行治疗，旨在研究甘草酸对慢性肝损伤小鼠肝组织花生四烯酸代谢的影响 18α-GA对慢性肝损伤小鼠肝脏的LTB4、LTC、TXA均有显著抑制作用，对PGI2有明显调高作用，但18β-GA低剂量组作用不明显 N=30 N=30 N=30 N=30 * * *