【2017年整理】EMEA “治疗抑郁药物临床研究指南说明”中有关抗抑郁药物临床研究特殊问题的几点考虑.docVIP

发布日期 栏目 化药药物评价临床安全性和有效性评价 标题 EMEA “治疗抑郁药物临床研究指南说明”中有关抗抑郁药物临床研究特殊问题的几点考虑 作者 王水强 赵建中 部门 正文内容 审评四部 王水强? 赵建中 ??? 摘要： 本文介绍了抗抑郁药物临床研究中的一些特殊问题，包括安慰剂应用、复发与再燃、增加适应症、难治性患者、老年患者和儿童患者等内容。 ??? 关键词：抑郁症? 药物治疗? 临床试验 特殊问题 ??? ??? 在开发治疗抑郁的药品时，可能会遇到一些特殊问题，需特别关注。 ??? 1、安慰剂的使用： ??? 临床研究应该证明药物的抗抑郁活性，有效剂量或剂量范围的确切（unambiguous）证据。在抗抑郁治疗的过程中，由于安慰剂效明显而且不稳定，试验药品与参比制剂间的疗效差异没有统计学意义并不能确切提示治疗等效，所以试验药品与参比制剂间的抗抑郁疗效比较（depression comparisons）是难以解释的。实际上，在临床研究中，大约有1/3到2/3的试验采用阳性药物对照作为第三组，活性对照药物的作用可能并不明显优于安慰剂。在特定的试验中，由于有效率是如此不确定，因而不能确定非劣效的阈值。作为证明疗效的研究手段，非劣效试验并非唯一选择。 ??? 从科学的角度出发，与活性药物比较显示优效性可能是一种可取的方法，但需要与安慰剂进行随机、双盲比较研究，以便对疗效进行适当评估。此外，为鉴别疾病表现与药物的不良反应，与安慰剂比较也是有价值的。 ??? 在伦理学上对应用安慰剂尚有争议，特别是在急性发作期和/或门诊病人中进行研究时。但是，批准未确证活性的一种药品用于治疗抑郁症有害于公众健康，在伦理学上不能接受。 ??? 在研究中应注意采取措施，以尽量减小给患者带来的损害：如通过限制研究疗程（6周的治疗应该是充分的，若延长治疗周期，应采用安全防备措施）；病情恶化时允许撤出试验；在开放情况下给予标准治疗等。 ??? 因而，本指南推荐采用包括安慰剂和活性对照的三臂试验。 ??? 2、复发与再燃（Relapse and Recurrence） ??? 复发是本次发作症状再次出现，再燃（recurrence）是出现新的发作症状，而反跳和撤药反应见于撤药时。 ??? 复发的定义为停止用药后不久症状增加，通常提示治疗疗程太短。这些症状被认为是本次发作的一部分。 ??? 再燃的定义为经过一段没有症状或几乎没有症状并且不用药物治疗的时间之后，重新出现抑郁症状。再燃被视为新的发作的开始。 ??? 复发要与反跳、撤药症状相鉴别，反跳和撤药症状是由药品依赖性和/或停用药品所致。反跳的定义为治疗停止后立即出现症状增多，而撤药症状则指出现和以前不同的症状。处理方法之一是不将停药后的第一个月用作次要分析。 ??? 不同的抑郁症患者症状大相径庭，自然病程也存在很大差异。文献已经明确了急性期治疗持续期治疗和必要的维持期治疗间的区别。维持期治疗的目的是预防新的发作，而持续期治疗的目的是预防本次发作期间出现症状再次恶化。持续期的治疗时间通常为6个月左右，与抑郁发作的平均持续时间一致。但不同的患者发作的持续时间差异甚大，可能不止（或不到）6个月。由于这可能会影响结果的解释，所以6个月的这个截止点不作为注册要求。相反的，本指南注重的是要显示出对本次发作期间的效果和/或对下次发作的预防效果。 ??? 新产品要获得批准，就应当显示出在发作期间能够维持短期效果。要做到这一点，随机撤药研究（或称为复发预防研究）可能是最佳设计。本设计要求将用足够疗程试验产品治疗有效的患者随机分组（或再随机分组），分别给予试验产品或安慰剂治疗。第一阶段：试验产品通常是按开放、非对照的方式使用。文献中，每个治疗阶段的持续时间差异极大。每个治疗阶段的持续时间取决于入选的患者类型和入选时间等因素。目前，最理想的持续时间尚不明确，不过对于第一个阶段来说，8～12周这样的持续时间似乎是可接受的，而随机分组（再随机分组）后的阶段通常可达6个月。对于这类研究，方案中必须包括预防疾病并发症（尤其是自杀危险）的针对性措施，如：密切监测，用补救药物或给病情恶化患者换用恰当的治疗。 ??? 本指南并不十分赞同推荐安慰剂对照延伸研究，因为它可能导致模棱两可的结果。造成这种情况的原因包括：最初数周内脱落情况有差异、安慰剂有效的患者可能持续为有效者、患者群没有可比性或经过一定时间后时间-效应曲线可能会平行等。 ??? 预防以后的发作或再燃不是注册资料中必须要有的部分。如果要明确这一作用，就必需进行专门的研究。对于无躁狂表现的抑郁患者，应对试验药和安慰剂进行明确比较。对于双相障碍患者的预防，要参考相关指南。 ??? 对于某一特定的患者，治疗的持续时间取决于患者的再发率。设计研究时，应当包括