WiskottAldrich综合征.ppt

Wiskott-Aldrich综合征 基本概念 Wiskott-Aldrich综合征( Wiskott － Aldrich syndrome，WAS)又称湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征，是一种严重的X-连锁隐性遗传性疾病，以血小板减少、血小板体积减小、湿疹、免疫缺陷、易患自身免疫性疾病和淋巴瘤为特征。 患病率（Prevalence ） 发达国家流行病学研究显示新生儿中WAS 发病率为1 /100 万～ 10 /100 万，如不经造血干细胞移植，WAS 蛋白( WASp) 表达阴性患儿生存期仅约15 岁。 病 因 病 机 WASp 是一种仅在造血系统特异表达的细胞内信号传导分子，调节肌动蛋白多聚化，影响细胞骨架及免疫突触形成。由于WASp 功能复杂，其基因突变导致的临床疾病亦十分多样。包括典型WAS、X-连锁血小板减少症( X － linked thrombocytopenia，XLT) 、间歇性X-连锁血小板减少症( intermittent X － linked thrombocytopenia， IXLT) 和X-连锁粒细胞减少症( X － linked neutrapenia，XLN) 。近年关于WAS 的分子和细胞学基础进行了广泛和深入的研究，并取得了迅猛的发展，但关于其自身免疫性疾病、肿瘤和血小板减少的机制仍不清楚。 临床表现 典型病例具有血小板减少、湿疹、反复感染表现，但仅有约25%的病例同时具有三联征表现。 临床表现 一、血小板减少和出血 超过80%的WAS 和XLT 患儿有出血表现。包括血便、瘀斑瘀点、咯血和血尿等出血倾向。重者可出现威胁生命的消化道大出血、颅内出血。 血小板减少伴血小板体积减小是该病持续、显著的特点。造成血小板减少的原因尚不清楚。 临床表现 二、湿疹 约80%的WAS 患儿可出现典型的异位性湿疹，其范围和严重程度差异很大。引起湿疹的原因尚不清楚。推测可能与IgE 升高和Th1 /Th2 失衡有关。 临床表现 三、感染 由于广泛的免疫功能缺陷，WAS 患儿易感染各种病原，包括单纯疱疹病毒、肺炎链球菌、真菌等。由于WASp 仅表达于造血细胞，是肌动蛋白多聚化和细胞骨架重塑的关键分子。WAS 基因突变导致各种免疫细胞的迁移、细胞骨架重塑，免疫突触形成及细胞效应的发挥异常，导致包括T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞( DC) 和粒细胞功能缺陷。 临床表现 四、自身免疫性疾病 WAS 患儿常发生自身免疫性疾病，在美国和欧洲人群可高达40% ～ 72%。以自身免疫性溶血性贫血、血管炎、关节炎和肾脏疾病最常见。其次包括炎症性肠病、中性粒细胞减少症和血小板减少性紫癜。发生自身免疫性疾病是预后不良的高危因素。 临床表现 五、恶性肿瘤 WAS 肿瘤的发生率为10% ～ 20%，以青春期和成年期多见。主要为淋巴网状恶性肿瘤，以EB病毒阳性的B 淋巴瘤最常见。此外也有个别胶质瘤、听神经瘤和睾丸癌的报道。WAS 相关肿瘤预后极差，确诊后仅有5% 的患儿生存期超过2 a。 WASP结构和基因突变 WASp 是一种由502 个氨基酸组成的，造血系统特异的细胞内信号传导分子，负责将胞膜信号传导至细胞核内，影响细胞骨架及免疫突触形成。 目前已报道300 多种WAS 基因突变，分布于整个WAS 基因，较集中于第1 － 4 外显子与外显子7 和10。 WASp 的表达与WAS 的临床表型关系密切。 WASP结构和基因突变 WASp 的表达与WAS 的临床表型关系密切。 发生于第1 － 3 外显子的错义突变多为WASp 阳性，常为XLT 表型。而淋巴细胞不表达WASp 或表达截短型WASp 常是典型WAS。WASp 阴性者更容易发生自身免疫性疾病，往往预后较差。 诊断 根据WAS 反复感染、湿疹、血小板减少和血小板体积减小的临床表现，典型的WAS 病例诊断并不困难。但是由于WAS 基因突变类型多样，临床表现差异很大。对先天性或早发血小板减少伴小血小板的男婴，需警惕XLT 的可能。WASp 的流式检测和WAS 基因分析是确诊手段。对于WAS 的高危儿必须进行产前诊断以避免缺陷儿出生。产前诊断的方法包括基于DNA 测序的羊水细胞分析和脐带血WASp 流式检测。 治 疗 WAS 的治疗方案需根据临床严重程度、病程、WAS基因突变和WASp 的表达情况而定。 对典型WAS，支持治疗和抗生素的预防治疗是必需的。此外，必要时可予IVIG、血小板输注和脾切除。WAS 患儿如果不进行造血干细胞移植，终将死于感染、出血和恶性肿瘤等并发症。早期进行造血干细胞移植是目前治疗WAS 最有效的手段，HLA 同型同胞供体移植效果最佳。而HLA 同型无关供体移植后，5a 存活率也可达71% ～ 81%。 治