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生产工艺的研究资料及文献资料 一、项目概述 由于本品已在国内上市多年，上市的剂型有片剂、糖浆剂、注射液、滴眼液。临床应用广泛，且疗效确切。为了满足临床患者的需求，减轻病人的经济负担。根据国家食品药品监督管理局颁布的《药品注册管理办法》附件二化学药品注册分类第6项“已在国内上市销售的原料药及其制剂”的规定，我们仿制了×××原料。 二、合成路线的选择 文献报道的×××的制备方法有四种。 方法1、 方法2、 方法3、 方法4： 方法1用三氯化铁作催化剂，后处理繁琐，且过程中使用大量的浓氨水，而氨水具有较强的挥发性，有较强的刺激性臭味、并有渗透性、腐蚀性，不利于劳动保护，且工业化生产中由于氨的挥发而发生爆炸事故，故不选择该制备方法。 方法2反应时间长，且一直保持回流，需消耗大量的能源；另反应的收率低，增加生产成本，不利于工业化大生产。 方法3操作简单，但产品的纯度低，重结晶的难度较高，不易于得到高纯度的医药原料药。 方法4的制备工艺较合理，在工艺过程中有活性炭脱色，乙醇浸泡等工序，有助于提高产品纯度，达到标准要求。此反应条件都是在常温常压下进行，不需要特定的条件，易于控制反应条件，生产设备普通，生产的操作安全系数高，使生产成本低，适合工业化。因此我们选择方法4的制备工艺，并在此基础上对工艺进行进一步优化，省去作为溶剂的二甲苯，由溶剂法生产改为熔融法生产，既可以减除二甲苯对环境的污染，使“三废”极低；也可以免除二甲苯对操作人员的毒害，可有利于劳动保护；同时省去作为溶剂的二甲苯，也就省去了蒸去二甲苯这一工艺过程，使工艺路线缩短，既可以节约大量的能源，也可以减少购买生产设备，使生产成本大幅度下降；另本工艺方法制备×××还使产品收率大大提高。因此我们采用改进后的方法作为我们制备×××的工艺方法。其工艺路线如下：（注意每一步关键点的工艺控制及要有工艺验证） 三、工艺流程图： 四、合成工艺研究 五、合成工艺研究总结： 六、小试工艺验证试验 我们在小试的基础上，对样品的合成工艺进行了实验室规模的验证实验，实验结果见表2、3： 表 粗品 原料名称 投料量(g) 产品产量(g) 收率(%) 产品批号 表 原料名称 投料量(g) 产品产量(g) 收率(%) 产品批号 三批实验室规模的验证试验较稳定，各批的实验参数基本相同，且与小试工艺参数很接近，表明我们采用的制备工艺路线可行，且工艺稳定，可以进行车间规模的放大试验。 七、中试放大试验 我们在总结实验室制备规模的基础上，对×××进行了车间规模的工业化制备，以进一步验证其工艺的稳定性。为工业化大生产提供技术参数。 结果见表： 表 粗品 原料名称 投料量(kg) 产品产量(kg) 收率(%) 产品批号 表5 原料名称 投料量(kg) 产品产量(kg) 收率(%) 产品批号 车间工业化规模制备的三批的技术参数基本相同，且与试验室的技术参数基本一致，说明我们的制备工艺在车间规模生产是稳定的，适合工业化大生产。 八、质量控制： 为了保证×××的质量，使其可以满足制剂工业的需要，保证药品的安全性、可控性，我们必须对其进行质量控制。其方法和质控指标见表6。 表6 质控方法及指标 产品 质控方法 质控指标 国家标准规定方法 ≥98.5% 九、三废治理方案： 1、乙醇可回收套用； 2、酸液可中和处理，达标排放； 3、反应废液先排入污水处理池，经处理达标后排放。 十、主要原料来源及规格： 制备×××的所有原料均为市售化学品，其来源和规格见表7。 表7 原料来源及规格 原料名称 规格 生产厂家 化学纯 重庆市富源化工有限公司 化学纯 安徽省宿州化学试剂厂 化学纯 宁夏兴平冶金化工股份有限公司 分析纯 丰原宿州生物化工有限公司 药用级 自制 活性炭 药用级 宁德鑫森化工(活性炭)有限公司 参考文献： 资料 8 2