医学微生物学(第八版)第五章细菌耐药性汇总.ppt

抗菌药物（antibacterial agents）：指具有抑制或杀菌活性、用于预防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素（antibiotics）和化学合成的药物。 抗生素（antibiotic agents）：对特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物，分子量较低，低浓度时就能发挥其生物活性，有天然和人工半合成两类。 第一节 抗菌药物的种类及其作用机制 一、抗菌药物的种类 （一）按抗菌药物化学结构和性质分类 （二）按产生抗菌药物的微生物分类 ①某些抗生素分子（如多粘菌素类）呈两极性，亲水端与细胞膜蛋白质部分结合，亲脂端与细胞膜内磷脂结合，导致细菌胞膜裂开，胞内成分外漏，细菌死亡。 ②两性霉素B和制霉菌素能与真菌胞膜上固醇类结合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇类的生物合成，均致细胞膜通透性增加。细菌胞膜缺乏固醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效。 4、抑制核酸合成 喹诺酮类: 作用于DNA旋转酶，抑制细菌繁殖。 利福平:与依赖DNA的RNA多聚酶结合,抑制mRNA的转录。 磺胺类药物:与对氨基苯甲酸（PABA）的化学结构相似,竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制细菌繁殖。 抗菌药物作用机制总结图示 指细菌DNA的改变导致其获得耐药性表型 耐药基因来源于基因突变或获得新基因 作用方式为接合、转导或转化。可发生于染色体DNA、质粒、转座子等结构基因, 也可发生于某些调节基因。 1.染色体突变：所有的细菌群体都会发生自发的随机突变，频率很低，其中有些突变赋予细菌耐药性。 2.可传递的耐药性：耐药基因转移能依靠质粒、转座子和整合子等可移动的遗传元件介导下进行转移并传播。 （2）转座子介导的耐药性: 转座子(transposon, Tn)又名跳跃基因，是比质粒更小的DNA片段，可在染色体中跳跃移动，实现菌间基因转移或交换，使结构基因的产物大量增加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。 不能进行自身复制，必须依赖于细菌的染色体、噬菌体或质粒中而得以复制和繁殖。 宿主范围广，是耐药性传播的另一重要原因。 （3）整合子(integron): 整合子是移动性DNA序列，可捕获外源基因并使之转变为功能性基因的表达单位。 同一类整合子可携带不同的耐药基因盒，同一个耐药基因又可出现在不同的整合子上，介导多重耐药。 整合子在细菌耐药性的传播和扩散中起到了至关重要的作用。 重要的钝化酶有： 1. ?-内酰胺酶 对青霉素类和头孢菌素类耐药的菌株可产生β-内酰胺酶,该酶能特异性的使酰胺键断裂，打开药物分子结构中的β-内酰胺环，使其完全失去抗菌活性，故称灭活酶(inactivated enzyme)。可由细菌染色体、质粒或转座子编码，分布广泛。 在G－杆菌中有两种：超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamase, ESBL）和AmpC β-内酰胺酶。 2. 氨基糖苷类钝化酶 (aminoglycoside-modified enzymes) 通过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷酰化作用，将相应的化学基团结合到药物分子上，使药物的分子结构发生改变，不易与细菌核糖体30S亚基结合，失去抗菌作用。均由质粒介导。 3. 氯霉素乙酰转移酶 (chloramphenicol acetyl transferase，CAT) 由细菌质粒或染色体基因编码，能在大肠杆菌中稳定表达 作用机制：将氯霉素乙酰化，使其不能与细菌50S核糖体亚基结合而失去抗菌活性。 （二）药物作用靶位的改变 细菌能改变抗生素作用靶位的蛋白结构和数量，导致其与抗生素结合的有效部位发生修饰或改变，影响药物的结合，使细菌对抗生素不再敏感。 作用靶位发生改变使抗生素失去作用靶点和（或）亲和力降低无法结合，但细菌的生理功能正常。 如青霉素结合蛋白的改变导致对β-内酰胺类抗生素耐药。 细菌细胞壁的障碍和/或外膜通透性的改变将严重影响抗生素进入细菌内部到达作用靶位发挥抗菌效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。 如细胞膜上微孔缺失时，亚胺培南不能进入胞内而失去抗菌作用。铜绿假单胞菌对抗生素的通透性比其他G－菌差是该菌对多种抗生素固有耐药的主要原因之一。 （四）主动外排机制 已发现数十种细菌外膜上有特殊的药物主动外排系统,药物主动外排使菌体内抗菌药浓度下降，难以发挥抗菌作用导致耐药，主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关。 第三节 细菌耐药性的防治原则 1. 合理使用抗菌药物 ①制定抗生素用药常规，教育医务工作者和病人规范化用