烷化剂类免疫制剂在肾脏疾病治疗中的临床进展__培训课件.pptxVIP

烷化剂类免疫制剂在肾脏疾病治疗中的临床进展上海交通大学附属第一人民医院肾内科 袁伟杰烷化剂能向其他化学分子引进烷基的化合物称烷化剂烷化剂的烷基可以转变成缺乏电子的活泼中间产物，这些产物和生物大分子中含有丰富电子的基团(如氨基、羟基、巯基等）共价结合，这一反应称烷化反应作用机制烷化剂含有１个或２个烷基，分别称为单功能或双功能烷化剂所含烷基可以使DNA/RNA和蛋白质的亲核基团烷化，故烷化剂的细胞毒作用是多种生物效应的结果，但主要作用部位是抑制DNA合成在一定条件下，DNA碱基的所有N和O原子都可以被不同程度的烷化，而鸟嘌呤（G）第７位N原子（N７）是最易烷化的部位。G-N7被烷化，可以和胸腺嘧啶（T）错误配对或者发生断裂。当另一条DNA链上的G-N7被第二个烷基烷化，产生DNA链间交联。也可以产生链内交联和DNA-蛋白质交联细胞周期作用烷化剂是细胞周期非特异性药物，G0期细胞也敏感。但多核苷酸对烷化剂最敏感，因而在G1晚期和S期的细胞多核苷酸的烷化比其他周期更有效DNA的烷化在细胞周期任何阶段都可发生，但只有当进入S期细胞毒性才表现出来，这种毒性阻止细胞进入G2期常用烷化剂环磷酰胺结构式氮芥类（氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥，环磷酰胺等）乙烯亚胺类甲烷磺酸酯类亚硝脲类环氧化物非典型烷化剂环磷酰胺4-羟基环磷酰胺 醛磷酰胺磷酰胺氮芥 丙烯醛羟基磷酰胺环磷酰胺活化代谢过程作用机制CTX经肝微粒体细胞色素P450氧化，生成活性代谢产物磷酰胺氮芥通过与DNA交联阻止DNA链分离，抑制合成新的DNA；少数与RNA交联而破坏细胞的转录与翻译过程；对细胞周期S期作用最明显阻断淋巴母细胞生长发育，阻断T、B淋巴细胞分化，抑制细胞和体液免疫可用于治疗各种自身免疫性疾病环磷酰胺在肾脏疾病治疗中的应用☉ IgAN ☉ MCD☉ FSGS☉ IMN☉ SLE☉ 血管炎IgA肾病—KDIGO指南推荐意见不建议IgAN患者使用激素联合CTX或AZA，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 (2D)不建议GFR30mL/min的患者使用免疫抑制治疗，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 (2C)不建议IgAN患者使用MMF (2C)Presented by Philip K.T. LiCTX治疗进展型IgA肾病:肾功能减退减缓，蛋白尿减少IgAN患者，进行性肾功能衰竭（Scr 1.48-2.84mg/dl）治疗方法： 支持治疗（n=19)pred 40 mg/d (两年内减量至10 mg/d)；CTX 1.5 mg/kg.d*3月, 然后Aza 1.5 mg/kg.d至少2年 （n=19) J Am Soc Nephrol. 2002 Jan;13(1):142-8.CTX-MPA序贯疗法治疗进展型IgA肾病入选标准治疗方案评价指标主要结果47例肾活检明确的进展型IgA肾病CTX作为初始治疗 31例患者用MPA维持治疗中位治疗时间5.2年肾功能蛋白尿MPA 使复发的患者肾功能损失从每月下降0·4 ml/min至0·1 ml/minCTX治疗后蛋白尿从1.6 g/l 减至1.0 g/l ，在MPA治疗期间进一步减至0.6 g/l中位肾脏存活时间：CyP 10.5年 CyP-MPA 10.7年 IVIg 4.7年 未治疗患者1.2年 结论：CTX-MPA 序贯疗法可显著改善CTX治疗后复发患者的肾脏生存率锐普PPT论坛chinakui全国首发：，微信关注@锐普PPTRasche FM, et al. Clin Exp Immunol. 2016, 183(2):307-16.入选病例肾脏病理Rasche FM, et al. Clin Exp Immunol. 2016, 183(2):307-16.一般资料基础治疗Rasche FM, et al. Clin Exp Immunol. 2016, 183(2):307-16.MPA使CTX治疗后复发的患者eGFR从每月下降0.4 ml/min至0.1 ml/minCTX治疗后蛋白尿从1.6 g/l 减至1.0 g/l 在MPA治疗期间进一步减至0.6 g/lRasche FM, et al. Clin Exp Immunol. 2016, 183(2):307-16.累积肾脏生存时间中位肾脏生存时间：CyP 10.5年CyP-MPA 10.7年 IVIg 4.7年未治疗患者1.2年 结论：CTX-MPA 序贯疗法可显著改善CTX治疗后复发的患者肾脏生存率Rasche FM, et al. Clin Exp Immunol. 2016, 183(2):307-16.微小病变肾病—KDIGO指南推荐意见反复复发/激素依赖或激素抵抗的微小病变肾病建议口服CTX 2.0-