第15章 生殖毒理【参考】.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官发生期，一般称为危险期或关键期。在常用试验动物中，自受精日计算，大鼠器官发生期约为9～17天，小鼠器官发生期为7.5～16天，家兔为11～20天。在器官发生期中，致畸物与胚胎接触可能造成形态结构异常，但如在着床前胚泡形成阶段接触致畸物，则往往出现胚胎死亡，畸形极少。大鼠着床前胚泡形成期，自受精日计算，约为3～4天，开始着床日约为5.5～6天；小鼠分别为3～4天和4.5～5天；家兔分别为3～4天和7天。 同一剂量的一种致畸物在敏感期中与胚胎接触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形。例如，以20mg/kg体重剂量环磷酰胺在受精后第8～12天期间，每日分别给予小鼠，虽然畸形多出现于前肢趾部，但畸形种类，则可因给予的日期不同而分别为多趾，并趾，缺趾和无趾。如将大量维生素A在受精后第8天给予大鼠，主要出现骨骼畸形；如在第12天给予，则诱发腭裂。同样剂量砷酸钠在小鼠受精第7天和第9天分别给予，前者主要出现脐疝，后者主要为露脑。 发育中的胚胎对致畸作用的敏感期虽然主要在器官发生期，但在此期间，各种不同器官还各有特别敏感的时间。大鼠器官发生期为受精后9～17天，但眼的最敏感期为受孕后9天，心脏和主动脉弓约为9～10天之间，脑约为10天，头与脊椎骨约为11天，腭为12～13天，泌尿生殖器官约为15天。 （二）剂量与效应关系较为复杂 （1）机体在器官形成期间，与具有发育毒性的化合物接触，可以出现畸形，但也可引起胚胎致死。当剂量增加时，毒性作用增强，但二者增强程度并不一定成比例，往往胚胎致死作用增强更较明显，而致畸作用并不如此。由于胚胎死亡增加，畸胎数将因而减少。 （2）某种致畸物可以引起一定的畸形，但在同一条件下，给予更高的剂量，并不出现同一类型畸形。可能由于较高剂量往往造成较为严重的畸形，较低剂量一般引起的轻度畸形，而严重畸形有时可将轻度畸形掩盖。例如一种致畸物在低剂量时，可以诱发多趾，中等剂量时则诱发肢长骨缩短，高剂量时可造成缺肢或无肢。 （3）许多致畸物除具有致畸作用外，还有可能同时出现胚胎死亡和生长迟缓；而且不同表现还可以相互影响，又无一定规律。 （三）物种差异以及个体差异 任何药物的损害作用都存在物种以及个体差异，但在致畸作用中更较突出。同一致畸物在不同动物并不一定都具有致畸作用，引起畸形的类型也不一致。例如，杀虫剂西维因对豚鼠具有致畸作用，对家兔和仓鼠并不致畸。农药二嗪农和除草剂草完隆对豚鼠与家兔致畸，但对仓鼠未见致畸作用。反应停对人类以及其它灵长类动物具有强烈致畸作用，但对小鼠和家兔即使接触较大剂量，其致畸作用仍极为轻微。 致畸物以及发育毒性作用物危险度评定 欧共体（EEC）和经济合作与发展组织（OECD）建议的致畸物分级标准。主要根据动物试验和人群调查资料，具体分级标准： 1级:已确定人类母体接触后可引起子代先天性缺陷； 2A级: 对动物肯定致畸，但对人类致畸作用尚未确定因果关系； 2B级: 动物试验结果肯定致畸，但无人类致畸资料； 3 级:尚无结论性肯定致畸证据或资料不足； 4 级: 动物试验阴性，人群中调查结果未发现致畸 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 妊娠早期使用香豆素而引起的畸形综合征的几率为25%～50%。畸形表现为鼻发育不全（因鼻软骨发育不全而形成的鼻过小并且上耸，鼻扁平并凹陷于面部、鼻孔窄小等）、骨胳发育异常、眼畸形、低体重、智力低下及耳畸形等。 患儿鼻的外观和功能可随年龄的增长而改善，一般仅会遗留鼻过小并且上耸。妊娠中、后期使用香豆素及其衍生物不会引起香豆素畸形综合征，而主要造成中枢神经系统畸形。 临床表现为：小脑萎缩、脑积水、小头畸形脊柱侧凸、脊柱中段发育不全、眼萎缩、先天性心脏畸形、肺部畸形、肾脏畸形、先天性失明、先天性耳聋等。 妊娠妇女应避免服用香豆素类抗凝药，如有必要应以肝素代替。 9 抗恶性肿瘤药 　　已肯定具有致畸作用的：甲氨蝶呤、某些抗癌抗生素及抗代谢药。甲氨蝶呤在临床上除了用于治疗白血病外，还可用于治疗风湿性关节炎、牛皮癣、葡萄胎、绒毛膜上皮癌等。 甲氨蝶呤引起畸形的表现为脑积水、脊髓脊膜突出、颅骨骨化迟缓、人字缝骨性连接异常、无顶骨、眼距过宽、眼眶发育不全、鼻唇沟过短、耳畸形、前臂短小、内翻足等。 致畸机制:干扰人体叶酸代谢的结果，补充适量的叶酸可能有予防作用。即便没有使用甲氨蝶呤的孕妇，在妊娠期间补充适量的叶酸也有予防畸形的作用。有报道妊娠期间补充适量