第13章 氢化可的松的生产工艺原理课件.pptVIP

是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上 腺激素的刺激所产生的一类激素 到目前为止,共分离到47种甾类物质,其中7种 化合物生物活性最强,如氢化可的松 主要天然肾上腺皮质激素 2、反应条件及影响因素 （1）溴化反应中，HBr中溴的含量一般应低于0.5%，否则易引起4位双键发生加成反应。 （2）在脱溴反应中，实际操作中加入少量吡啶，可以防止4位双键和3位羰基被还原。 四、 1、工艺原理 讨论：反应机理如何分析？？？ （1）碘代反应 碱催化下的亲电取代反应。 （2）酯化反应（置换反应） 酯化反应属于亲核取代反应， 必须在非质子极性溶剂中进行。 2、反应条件及影响因素 （1）碘代反应中用CaO代替氢氧化钙作为反应的催化剂。氢氧化钙呈粘状，不易 过滤，后处理困难。 （2）及时除去反应中生成的氢氧化钙和碘化钙。 五、氢化可的松的制备 1、工艺原理（微生物氧化、提取、分离和精制） 蓝色梨头霉 氢化可的松 表氢可的松 2、反应条件及影响因素 （1）粗品中a和β两种异构体，必须分离精制。 将粗品加入16-18倍含8%甲醇的二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶，趁热过滤， 滤液冷至0-5度。析出结晶，过滤，干燥，得氢化可的松。 上述分离物再加入16-18倍甲醇及活性炭脱色，加热回流使其溶解。趁热过滤， 滤液冷至0-5度。析出结晶，过滤，干燥，得氢化可的松。 （2）生物氧化反应的终点通过比色法来确定。 第四节 原辅材料的制备、综合利用与污染物治理 一、原辅材料制备 1、薯蓣皂苷元的制备 2、异丙醇铝的制备 3、Raney镍的制备 二、副产物的综合利用 氢化可的松合成工艺中主要副产物是表氢化可的松，一般比例为主产物的三分之一。 工艺原理 三、污染物的治理 1、化学还原法 2、活性炭吸附法 3、反渗透法处理 4、离子交换法 Thank you ! 第13章 氢化可的松的生产工艺原理 内 容 概述 1 合成路线及其选择 2 生产工艺原理及其过程 3 原辅材料的制备、综合利用及三废治理 4 第一节 概 述 氢化可的松（皮质醇） 氢化可的松为糖皮质激素类药物，可调节 糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢， 具有抗炎、抗毒、抗休克及抗过敏等药理 作用。 肾上腺皮质激素 根据作用： 盐皮质——调节电解质，保钠排钾 糖皮质——糖代谢，抗炎作用 天然激素：糖皮质——可的松、氢化可的松等 结构特点：C11C17含氧 盐皮质——醛固酮、去氧皮质酮等 内 容 概述 1 合成路线及其选择 2 生产工艺原理及其过程 3 原辅材料的制备、综合利用及三废治理 4 第二节 合成路线及其选择 甾体药物的工业生产都是从改造天然甾体产物开始的。 薯蓣皂苷元 氢化可的松 3-OH氧化成酮基 5-烯移位 21，17,11位OH的引入 E和F环的断开 路线1 经可的松醋酸酯的合成路线 根酶 曲酶 讨论：1）缩氨脲保护羰基的区域选择性？？？ 2）硼氢化钾的立体还原选择性分析？？ 路线2 经化合物S的合成路线 1952年，Peterson首先发现11β-羟基化（弗氏链霉菌），一步发酵转化为可得松，这是制药工业上非常有价值的合成路线。 1955年，改变菌种，使用布氏小克银汉霉作为菌种，转化率提高到65%。 之后，采用新月弯孢霉作为菌种，转化率可达到80%-90%。 我国生产氢化可的松也采用这样的转化方法，工艺非常成熟，生产菌种为蓝色梨头 霉，转化率为70%左右。 化合物S 评价：目前我国采用化合物S并用蓝色梨头霉氧化合成氢化可的松的工艺路线。 该路线工艺成熟，除微生物氧化一步收率稍低外，其余各个步骤收率达到国际 先进水平。 内 容 概述 1 合成路线及其选择 2 生产工艺原理及其过程 3 原辅材料的制备、综合利用及三废治理 4 第三节 生产工艺原理及其过程 1、工艺原理 （1）加压消除开环 讨论：如何分析消除反应的立体选择性？？？ （2）氧化开环 讨论：为何不氧化5位双键，而只氧化20位双键？？？ 反应中可能会有哪些副产物？？？ 副产物分析： 环氧化合物 碳酸双酯 的生成。 （3）水解——1,4消除 孕甾双烯醇酮乙酸酯 2、反应条件及影响因素 （1）氧化还原反应是放热反应，反应物料需冷却到5度以下，投入氧化剂后，反应 温度会上升到90-100度。 （2）重结晶母液中13-12的分离(产品的分离) 往乙醇母液中加氢氧化钠，使4-甲基-5-羟基戊酸酯皂化成为钠盐，易溶于甲醇。 母液中未水解的双烯