癌症治疗中起步的新药.docVIP

癌症治疗中起步的新药 摘要 虽然癌症仍是一个毁灭性的诊断，几十年在癌症生物学和生物技术取得的进展最近已导致多种生物战剂的研制成功，大大改善一些病人生存和生活质量。早期临床试验有一种新型抗癌药物的丰富管道。具体和有针对性的肿瘤基质aberrancies可以概念化为膜结合受体激酶（肝细胞生长因子/ c - Met的，人表皮生长因子受体与胰岛素生长因子受体路径），细胞内信号激酶（钢骨混凝土，PI3k/Akt/mTOR和丝裂原活化蛋白激酶途径），表观遗传异常（DNA甲基转移酶和乙酰histyone），蛋白质动力学（热休克蛋白几项技术可针对这些异常。其中，单克隆抗体小分子抑制剂一直是比较成功的，而且在临床设置经常。最近批准的目标基础抗癌药物开发方法讨论，如贝伐单抗，埃罗替尼，曲妥珠，索拉非尼，和硼替佐米。本次审查还突出了在不久的将来临床开发设计合理，临床。? 2009年美国癌症协会，公司 由于我们生物学与癌细胞增殖，凋亡，血管生成，侵袭和转移细胞信号互联网络，细胞信号互联网络跨膜受体，细胞内信号蛋白激酶和转录这些细胞信号效应外部因素，如表观遗传变化，癌基因，分子领队，和泛素蛋白酶体途径。对这些复杂的细胞进程的洞察力暴露了不少新的癌症化疗药物可能发展目标。最传统的抗癌药物直接干预有丝分裂，DNA合成和修复系统。一个新类它们的毒性程度传统抗癌药物。Bcr - Abl，表皮生长因子受体（EGFR）和血管生成是药物治疗目标的成功范例。，包括替尼，西妥昔单抗，贝伐单抗，已进入临床更重要的是，这些代理只是一个令人兴奋的新型抗癌药物管道先锋。本文回顾癌症药物的目标和临床评价，那些在不久进入临床实践为重点癌症的目标可以利用不同的战略。到目前为止，比较成功的临床方法已与单克隆抗体这些都反映了临床试验抗癌药物，。在其他技术应用癌症疫苗，反义寡核苷酸，小干扰RNAs（siRNAs）化疗癌症患者使用可能经过科勒和米尔斯坦杂交技术的发展早期小鼠钼绝对值表现不佳，部分原因是短抗体半衰期及免疫原性。随后技术改进允许生产嵌合克服了这些缺点更适合于临床开发。拟议机行动包括干扰配体受体互动，抗体依赖的细胞毒作用（ADCC），补体介导的细胞毒作用（）和免疫调节。 相比之下，小分子蛋白激酶抑制剂是有效打击和的目标。这些代理化学多样，大致可分为ATP的类似物，催化域粘合剂，非催化域粘合剂，天然产品无为激酶构象结合配体。大量化学品库先导化合物是复杂和具有挑战性。这需要复杂的计算分析结构功能关系其中许多小分子化合物，例如，索拉非尼，能抑制抗癌疗法，多种激酶和单一抑制剂信号通路的吸引力。但是，这种能力还可以妨碍我们试图了解这些行动抑制剂在特定肿瘤的机制当研究人员开发针对特殊癌症目标疗法，单克隆抗体和抑制剂技术往往相辅相成。表皮生长因子受体（EGFR），在许多上皮恶性肿瘤有效的目标，是一个跨膜蛋白细胞外域加入到细胞内酪氨酸结构域。西妥昔单抗是一种抗表皮生长因子受体单克隆抗体中断配基结合胞外域，而埃罗替尼是一种小分子抑制剂，阻止细胞内表皮生长因子受体酪氨酸激酶临床试验这两种药物显示对结肠癌，胰腺癌活动和肺癌癌症的抗肿瘤。然而，西妥昔单抗被发现大肠癌更有效这两种药物显示结合辐射西妥昔单抗似乎。临床前和这种差异并不少见化疗期间的发展细胞信号转导通路受体激酶人表皮生长因子受体家族人类表皮生长因子受体（）家庭成员包括表皮生长因子（erbB1），HER2/neu（erbB2），HER3（ErbB3）和HER4（erbB4）结构有关，而且HER3以外细胞内酪氨酸激酶结构域（图1）所有的成员，除HER2，细胞外配体。表皮生长因子受体的结构在上面一节描述。表皮生长因子受体激活和通过，蛋白激酶（MAPK）和PI3 -激酶/AKT/靶蛋白，细胞增殖，分化，运动，粘附和维修EGFR和HER2/neu几上皮恶性肿瘤过度表达或异常激活。和药物管理局（FDA）批准专门针对这些受体。 这些措施包括单克隆抗体西妥昔和panitumumab，曲妥珠单抗肺癌和胰腺癌埃罗替尼，。这些抗癌药物，一般肿瘤都容易获得，其临床发展已出版在这方面的研究目前主要集中于受体（见表1）。拉帕替尼，一种小分子抑制剂，EGFR和HER2 /神经受体，通过美国FDA批准其他HER 家族受体肝细胞生长因子和c - Met的途径c - Met的是一种跨膜受体酪氨酸激酶参与生物活性知的C -蛋氨酸的配体（图1）。经肝细胞生长因子结合，c - Met的和受体结合蛋白（结合蛋白）Grb2，Gab1，PI3K磷脂酶C -，，Shp2，Ship1，和STAT3Grb2和Gab1直接c - met受体表达原癌基因突变致瘤性在转基因被证实.