9第九章拟胆碱和抗胆碱药资料.pptVIP

结构特点：为取代苯乙酸氨基酰胺类，骨架与抗抑郁药丙米嗪相似，但仅有M样作用而无抗抑郁作用。 （二）季铵类 口服吸收差，不易通过BBB，无中枢副作用 对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，并有不同程度的神经节阻断作用 格隆溴铵 Glycopyrronium Bromide 化学名：α-环戊基-α-羟基苯乙酸N-甲基-3-吡咯烷酯甲基溴化物 作用特点：节后拟胆碱药，显著抑制胃酸分泌，解痉作用不强 临床应用：胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛 溴丙胺太林 Propantheline Bromide 化学名：溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-基甲乙酰氧基)乙基]-2-丙铵 作用特点：选择性抑制胃肠道平滑肌，作用强而持久，中枢作用少 临床应用：胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗 合成方法： 以水杨酸苯酯为原料，经高温裂解环合制成呫吨酮，或用邻氯苯甲酸与苯酚制成邻苯氧基苯甲酸，再用浓硫酸加热环合制成呫吨酮。呫吨酮用锌粉碱性还原成呫吨醇，经氰化、水解得呫吨-9-羧酸，再与二异丙胺基乙醇酯化，最后用溴甲烷季铵化得溴丙胺太林。 三、M胆碱受体拮抗剂的构效关系 SAR of Muscarinic AntagonistsM胆碱受体拮抗剂与ACh竞争共同的M胆碱受体，竞争性地阻断ACh与受体的结合而呈抗胆碱作用 （1）R1和R2 = 环状基团，与M受体上疏水区结合 （2）R3 = H，OH，-CH2OH或-CONH2。当R3为-OH或-CH2OH时，与受体形成氢键，而使结合增强 （3）X 无：为二环丙醇胺类；X = 酯基：为取代苯乙酸酯类 （4）N = 叔胺或季铵，质子化的叔胺或季铵与受体以离子键结合 （5）n = 2～4，通过碳链构象转变，N+与C*的距离相近 SAR分析：* M胆碱受体药效基团(pharmacophore)特征：氮正离子基团，与M受体负离子结合部位相作用 较大的阻断基团（环状基团），与M受体上相应的亲脂性结合部位相互作用 正电基团和阻断基团借连接链以合适的间距相连 环状基团附近的羟基可提高与受体的作用力 四、N胆碱受体拮抗剂 Nicotinic Antagonists N1受体拮抗剂（神经节阻断药） N2受体拮抗剂（神经肌肉阻断药） N受体拮抗剂 N1受体拮抗剂 选择性与N1受体结合，阻断神经冲动在神经节中的传递，导致血管舒张，血压降低主要用于高血压危象的治疗。如抗高血压药美卡拉明和六甲溴铵 N2受体拮抗剂 阻止ACh与骨骼肌神经肌肉接头处N2受体结合，阻碍神经冲动的传递，引起骨骼肌的松弛 临床上作为肌松药用于全麻辅助药 —— 骨骼肌松弛药 skeletal muscular relaxants 肌肉松弛药 （肌松药） muscle relaxants 骨骼肌松药 skeletal muscular relaxants 中枢性肌松药 central muscle relaxants 作用于CNS，阻滞神经冲动传递而产生肌松作用。用于治疗肌肉疼痛、痉挛或强直。如氯唑沙宗Chlorzoxazone 非去极化型：与ACh竞争骨骼肌N2受体，使受体不能去极化而导致肌松 去极化型：与骨骼肌N2受体结合而产生持久的去极化，对ACh的反应性下降而引起肌松 —— （广义上） （一） 非去极化型骨骼肌松弛药 能与N2受体相结合，但结合后本身并不产生去极化，而与竞争同一受体，阻止神经冲动时所释放的ACh的去极化作用，使骨骼肌松弛，为竞争型肌松药 临床使用中容易调控，较安全。这类肌松药可被AChEIs（如新斯的明）拮抗 非去极化型骨骼肌松药 苄基异喹啉类 氨基甾体类 右旋氯筒箭毒碱 d-Tubocurarine Chloride，为最早的肌松药左旋箭毒碱 l-Tubocurarine 经季铵化成氯甲左箭毒碱 l-Tubocurarine Methochloride 1. 苄基异喹啉类药物 汉防己甲素 Tetrandrine 经季铵化得汉肌松 Tetrandrine Dimethiodide锡生碱 Hayatine 经季铵化得无旋光性的傣肌松Hayatine Methiodide 右旋氯筒箭毒碱 d-Tubocurarine Chloride分子中2个手性构型分别为S和R 分子呈折叠构象，两个环平面近似平行，中间两个取代苯环与之垂直 作用较强，用作辅助麻醉药，增加肌肉的松弛。 甲基化得到双季铵结构的生物碱，作用强于右旋氯筒箭毒碱 氯甲左箭毒碱 l-Tubocurarine Methochloride作用比右旋氯筒箭毒碱强1.5～4倍。用于全身各部位手术，尤其是胸、腹部手术中需要充分松弛或控制呼吸的患者