HCV药物研发进展综述(四)NS5B聚合酶抑制剂的研发现状.docxVIP

HCV药物研发进展综述(四)：NS5B聚合酶抑制剂的研发现状导读：2013年吉列德的NS5B抑制剂索非布韦（sofosbuvir）上市后，使丙肝的治愈率大大提升，其极佳的治愈率和高昂的定价使其成为迄今为止唯一一个上市后首年全球销售额突破100亿美元的重磅明星药物，在抗丙肝药物市场上占领了绝对地位。本期将为大家介绍NS5B抑制剂的研发与现状。内容概要NS5B聚合酶的结构和功能NS5B聚合酶抑制剂的设计策略上市的NS5B聚合酶抑制剂分析NS5B聚合酶抑制剂的研发现状NS5B聚合酶的结构与功能丙肝病毒基因组含10个基因（图1），编码膜蛋白E1与E2，核心蛋白、p7与非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。丙肝病毒基因组翻译成一个多聚蛋白前体，随后蛋白酶水解成熟成为单体蛋白。 图 1 HCV病毒基因组构成及相关药物靶向其中，非结构基因NS5B编码的NS5B聚合酶，是由1773个碱基编码成591个氨基酸构成。HCV的复制是以单链RNA为模板，在NS5B聚合酶参与构成的复制子的催化下对HCV进行复制（见图2），它是一种RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）。NS5B RdRp具有聚合酶典型的右手结构（见图3），包括拇指（Thumb）结构域和手指（Fingers）结构域和手掌（Palm）活性区域。Palm区的功能是形成核苷酸转移反应的催化中心；Fingers区主要是与复制所需的三磷酸核苷酸相互作用；而Thumb区则是在RNA复制起始和延伸过程中发挥作用。NS5B聚合酶包括5个变构位点（Thumb I, Thumb II, Palm I, Palm II和Palm III），调节聚合酶的基本构象来保持催化活性。而人体细胞中不表达与NS5B RdRp功能相近的酶，这就使得NS5B RdRp的抑制剂具有高度的选择性，因此NS5B聚合酶成为一个理想的抗病毒药物靶点。NS5B聚合酶抑制剂根据NS5B聚合酶的结构与功能分析，NS5B聚合酶抑制剂主要有2类如下：结合于催化活性位点的分子：核苷（酸）类抑制剂（NI）通过作为NS5B聚合酶的底物与胞内的核苷酸磷酸竞争，插入到新产生的核苷酸链中，使链的延伸提前终止。NI类可分为嘧啶类、嘌呤类和其他类抑制剂。吉列德的索非布韦是一种尿嘧啶核苷类似物的前体药物（下图）。2.结合于变构位点的分子：非核苷类抑制剂（NNI）通过与酶表面的变构位点结合，改变酶的空间构象，从而抑制NS5B聚合酶的活性。艾伯维的dasabuvir，但单独给药抗病毒疗效不显著。上市的NS5B聚合酶抑制剂分析适用人群：索非布韦适用于基因1, 2,3,4型，Harvoni适用于基因1型和4,5,6型患者，吉列德药物对所有基因型的HCV都适用，而Viekira Pak是NS3/4A,5A,和5B抑制剂联用，只适用于基因1型，未免适用人群小了点。给药方案：索非布韦在治疗基因1, 4型需加服利巴韦林和干扰素，但对于基因2, 3型患者无需注射干扰素，而Harvoni免除了加服利巴韦林和干扰素带来的副作用，且只需服用1片。Viekira Pak在服用时需早上2片（dasabuvir一片，其他三种组分1片），晚上服用1片（dasabuvir），全口服方案，有无利巴韦林均可。价格：Viekira Park的价格最低，比sofosbuvir便宜了才1000美元（真会定价），Harvoni虽然价格贵了那么10000刀，但吃着方便啊！在临床效果上，NS5B抑制剂的病毒学持续应答SVR都达到了95%左右，显然没什么太大区别！NS5B聚合酶抑制剂的研发现状通过检索药渡网，我们发现目前约有46个NS5B抑制剂，化学结构披露的有35个，分成了核苷类和非核苷类进行总结，见下表2和表3，具体详细信息请查询药渡官网。表2 核苷类NS5B聚合酶抑制剂研发状况核苷类抑制剂抗病毒谱较广，对多种HCV基因亚型均具有活性，这也说明HCV的催化活性位点具有相对高的保守性，发生耐药突变的情况较少。但是这类药物需要进入细胞内需要进行活化，与胞内的三磷酸胞苷进行竞争，势单力薄啊！非核苷类抑制剂作用于变构位点，通过影响催化位点与底物结合而发挥抗HCV作用，但容易产生耐药，对HCV的基因型也有选择性。这类NS5B抑制剂可能需要联合其他靶点的抗HCV药物解决这些问题。