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端粒酶保护端粒的机制 高露 摘要 端粒和端粒酶是近年来生命科学研究的热点问题之一。端粒是染色体末端高度保守的重复核苷酸序列, 对染色体具有保护作用, 随着细胞分裂的不断进行, 端粒逐渐缩短, 减少到一定程度, 细胞就趋向衰亡, 被认为是细胞有丝分裂的“生物钟”。端粒酶则是由RNA 和蛋白质亚基组成的核糖核蛋白复合物, 它是影响端粒长度的主要因素, 以其RNA 为模板, 向端粒末端添加(TTA GGG) n 序列, 使端粒延长, 从而延长细胞的寿命甚至使其永生。端粒酶的活化可延长染色体末端DNA , 维持基因组的稳定，并且其活性的异常表达又会引起细胞永生化或转化成癌细胞。因此端粒和端粒酶的结构和功能的研究对于治疗肿瘤和控制细胞寿命有着极其重要的意义。近来,越来越多的研究结果表明:在多数肿瘤、细胞癌变和衰老过程中都可检测到很高的端粒酶活性和端粒长度缩短。但同时也有许多不依赖端粒酶的端粒维持和细胞永生。 关键词 端粒；端粒酶；活性；衰老 前言 端粒和端粒酶是现代生物学研究的热点, 端粒封闭了染色体的末端并维持了染色体的稳定性, 端粒的缺失会引起染色体融合并导致细胞的衰老及死亡。端粒酶的活化可延长染色体末端DNA , 维持基因组的稳定。端粒酶的功能区主要在hTR 的442203 核苷酸区, 3p 和10p 上存在着编码调整端粒酶的基因, Estl 可能是端粒末端结合蛋白, 是端粒酶的识别位点。正常情况下, 此酶活性较低或无活性, 但在干细胞、永生型细胞或肿瘤细胞此酶活性较强。端粒酶的活性主要与细胞分裂速度、细胞周期因素及细胞分化程度有关, 细胞分化程度低、细胞增生活跃及肿瘤细胞在S 期时活性较高。在恶性肿瘤中端粒酶活性较高, 但在良性肿瘤和非肿瘤中活性较低, 因而可利用TRA P 技术对端粒酶活性进行检测来进行肿瘤诊断及良恶性鉴别。同时可利用端粒酶抑制剂能抑制端粒酶的活性, 缩短端粒, 使恶化细胞良转, 达到治疗肿瘤的作用, 而且还可利用检测端粒酶作为治疗效果好坏的指标。正常体细胞每分裂一代，端粒就会缩短一段，而端粒酶的作用就是将一段端粒序列加到端粒末端，从而维持端粒长度。本文将围绕端粒和端粒酶的结构、功能简要论述端粒酶对端粒的保护机制。 一、端粒的结构与功能 端粒是真核细胞内染色体末端的蛋白质DNA结构, 其功能是完成染色体的复制, 防止染色体免遭融合、重组和降解。从单细胞的有机体到高等动植物, 端粒的结构和功能都很保守。大多数有机体的端粒DNA 由非常短而且数目精确的串联重复DNA 排列而成, 富含鸟嘌呤。个别种类的端粒DNA 重复单元很长。 此外, 果蝇的端粒结构非常新颖, 重复序列是一个可互换的因子。端粒的DNA 序列多种多样, 其功能不需要独特的序列来维持。尽管在许多物种中端粒DNA 有相当大的变化, 但仍可在进化关系非常远的生物中发现相同的端粒序列。如所有的脊椎动物、原生物锥虫及几种粘菌和真菌都有相同的端粒序列T 2AG3, 其它情况下, 尽管不同的有机体有不同的端粒序列, 但彼此总有明显的相关性。端粒DNA 的平均长度因物种而异。在人体中大约15kb, 在大鼠中可长达150kb, 在小鼠中一般在5kb~ 80kb 之间变化, 而尖毛虫中却只有20bp。在所有的有机体中, 端粒DNA 的长度总是波动变化的。 酵母的端粒DNA 在200bp 到400bp 间随遗传或营养状态的改变而改变。 四膜虫和锥虫等有机体的端粒长度在对数期会持续增加。相反, 在人体中, 随着细胞的持续分裂, 端粒会缓慢缩短。人和其它哺乳动物的端粒DNA 序列由5′→3′方向的(TTA GGG) n 反复串联组成, 在人类大约有2～ 15kb, 是非结构基因, 不具有编码蛋白质的功能。端粒DNA 的3′末端较5′末端伸出12～16bp 的一段, 而且弯回呈帽状保护着染色体,防止其断裂、重组或降解, 并促进核膜粘着以及减数分裂时生殖细胞的配对。单一端粒的缺失能导致染色体的不稳定性和姐妹染色体或?和别的染色体形成末端- 末端融合, 在减数分裂的后期形成双着丝粒或环状着丝粒的染色体以及其它类型畸变。 端粒被认为是细胞有丝分裂的“生物种”,随着细胞分裂的不断进行, 端粒不断缩短, 正常皮肤生发层细胞和血细胞每年丢失15～ 40bp的端粒序列, 而体外培养的成纤维细胞、T 细胞、胚肾细胞等每增加一倍就丢失50～ 200bp的端粒序列, 当其长度减小到一定临界值时, 细胞即趋向衰老、死亡。端粒DNA 逐渐变短的主要原因: ①分裂过程中线形染色体的末端端粒DNA 不能完全被DNA 指导的DNA 多聚酶所复制。②末端的特异性和非特异性降解。③细胞异源端粒之间的不均重组。因而细胞的寿命没有固定的时间, 而是主要取决于细胞分裂的次数及每次分裂的时间。影响端粒长度的因素有