头孢泊肟简单翻译合编.doc

头孢酸是通过7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯缩合 -4-羧酸（i）与Benzothiazo?-2-?（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2- atninothiazoie -4-基） 硫代乙（MAEM）在水中碱性条件下溶剂混溶 头孢酸不适合于口服给药，它的酯衍生物，1- 式（isopropoxycarbonyloxyl）乙酯即Cefbodoxime肟（Ⅳ）是用在 治疗。 现有技术本发明的： 式（I）的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸是前体 头孢泊肟酯，和已经报道了许多方法用于制备它们的 从式7-aminocephalosphoranic酸（7-ACA）的（II）起始。 日本专利U.S.patent.No。 4482710教导制备的7-氨基-3- 甲氧基甲基-3-头孢烯羧酸通过保护的7- 7-氨基的步骤 ACA与苯乙基;由转换3-乙酰氧基到甲氧基 甲醇 - 碳酸氢钠或氯化物甲醇钙动作;并除去 保护组。然而，这种方法具有收益率是非常获得的问题 低（约小于20％），并且该过程需要多步骤。 JP专利号。导了制备7- Amino3甲氧基甲基-3-的方法 头孢烯-4-羧酸通过处理7-氨基头孢烷酸与甲磺酸 酸 - 甲醇。但是，这种方法也有收率低的问题（约30％） ，产物纯度较差（约30 to40％），由于副产物的生成 如内酯或β内酰胺环的degradition材料。 可替代地，欧洲专利号204657描述的7-氨基-3-甲氧基甲基-3- 头孢烯-4-羧酸可以通过在环丁砜与硼反应而7-ACA得到 氟化 - 甲醇，但这种方法需要使用的气态三氟化硼是 危险和难以处理。 欧洲专利262744公开了制备7-氨基-3-甲氧基甲基-3-的方法 头孢烯-4-羧酸通过在卤化物存在下反应7-ACA，用甲醇 锑或锌。但是，这种方法是由低产的问题阻碍 （约40％），并且是不适合大量生产，由于使用柱 层析分离最终产物。 此外，JP专利号88,1 15887公开了7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4- 羧酸已准备通过处理7-氨基头孢烷酸与硼 氟化甲醇的卤代磺酸或烷基磺酸的存在下进行。 EP.Patent No.343926教导了制备7-氨基-3-甲氧基甲基-3-方法 头孢烯-4-羧酸通过7aminocephalosporanic酸与硼酸三甲酯反应 环丁砜，硫酸和五氯化锑的存在。但是，此 方法需要使用昂贵的五氯化锑，以及98％的三甲基 硼酸是难以处理。 欧洲专利号485204揭示了一种制备7-氨基-3-甲氧基甲基-3-方法 头孢烯-4-羧酸通过在含有alkoxysulfonic酸的溶液处理7-ACA的 与三烷基硼酸酯和一个alkylal。然而，该方法仍然有要处理的难度 处理98％的硼酸三甲酯是难以处理和也从患有 贫困过程可控性的问题。 在现有技术方法的7-氨基的制备-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4- 羧酸具有下面列举的一个或多个限制： 使用危险化学品顺利防止商业化生产。 使用昂贵的化学品。 的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸低产导致降低 头孢泊肟的酸，头孢泊肟酯的产量。 为了克服上述限制，申请人已经制定了一个过程 制备7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸，它涉及一种非 在质子溶剂介质中的反应混合物通过带有两个处理水溶液处理 不同的有机碱在一个特定的顺序。 57-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸这样获得，作为使用时 对于Cefbodoxime酸的制备起始材料导致的增强的产量 有需要的ceipodoxime泊肟酯的纯度。 本发明的令人惊奇的结果被归因于一个增强的产量 Cefbodoxime酸通过实施该反应混合物的非水性处理后，涉及 使用两种不同的有机碱在一定顺序在两个阶段10的pH调节 对于7-AMCA制备过程步骤。 例（1） （A）中添加7-氨基头孢菌素酸（100克，0.3676摩尔）加入到混合物 在5°范围内的温度下的甲烷磺酸（500ml）和甲醇（155毫升） - 10℃。将反应混合物搅拌升-2小时10-12°和骤冷的反应 大众将它添加到冷冻水（1000毫升）。加入氨水溶液（630毫升20％ 氨在470毫升水）缓慢历时60-75min的维持温度 0-LOC的范围内。通过调节pH值达到约0.5foliowed的pH值 溶液到3.3至3.5。将沉淀的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯羧酸 酸（7-AMCA）分离（湿的产量300克）。 （B）的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯羧酸（300克）步骤A所得上述 被取入一个含水甲醇中并冷却至15-20℃，并用乙NZ thiaz 2-γ处理的 三乙酯（Z） - 2-甲氧基亚氨基-2-（2-氨基噻?4?基）thioace吃（MAEM）I存在