抗丙型肝炎病毒药物利巴韦林.pptVIP

重点传染病防治知识 第五十讲 授课老师：许蓓 上海交通大学医学院 抗乙型肝炎病毒感染药物 拉米夫定 拉米夫定（lamivudine；3TC；商品名“贺普丁” ），是HIV逆转录酶和乙型肝炎病毒（HBV）抑制剂，拉米夫定掺入病毒DNA链中，阻断病毒DNA链的合成，从而抑制HIV和HBV的复制。 拉米夫定的服用方式 拉米夫定口服后吸收良好，拉米夫定可用于治疗HIV-1和HIV-2感染，单独应用易产生耐药性，与齐多夫定联合使用可减少耐药性。剂量为150mg，每天二次。也常用于慢性乙型肝炎的治疗。剂量为100mg，每天1次。 拉米夫定的治疗终点 对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，拉米夫定治疗的终点为HBeAg血清转换。对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎，拉米夫定的疗程不能确定，美国肝病研究会（AASLD）建议，拉米夫定治疗的终点应该为HBsAg的转阴。 拉米夫定的治疗终点 对于已经发生肝硬化的患者，拉米夫定可延缓肝硬化的进展，降低肝癌发生率。对于肝硬化患者，拉米夫定的疗程需要更长，甚至要终身治疗。其他3种核苷（酸）类似物（阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定）的疗程与拉米夫定类似。 YMDD变异 YMDD（酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸）基序变异是导致HBV对拉米夫定耐药的原因。发生YMDD变异后，多数患者出现ALT的反跳，偶尔可发生肝功能失代偿，甚至死亡（尤其是已有肝硬化患者）。因此，必须定期监测HBV DNA水平和基因型耐药。 YMDD变异 与阿德福韦联合治疗可减少拉米夫定耐药性的产生。 核苷（酸）类似物 的停药 拉米夫定与其他3种核苷（酸）类似物停药后部分患者可出现ALT反跳（尤其是未发生HBeAg血清转换者），多发生在停药后1年内（平均4个月内 ），少数可出现肝功能失代偿，甚至引起死亡。因此，在停用核苷（酸）类似物1年之内，应进行严密的临床随访。 阿德福韦酯 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV；商品名“贺维力”) 是阿德福韦的前药。阿德福韦为无环嘌呤类核苷酸类似物。 阿德福韦酯 在胃肠道中吸收,迅速被非特异性酶水解形成阿德福韦, 再经两步磷酸酯化, 形成阿德福韦二磷酸酯, 后者可以与腺苷酸竞争性渗入病毒DNA 链, 作为终止物抑制DNA 聚合酶, 终止DNA 新生链的合成, 从而使病毒的复制受到抑制， 阿德福韦酯的服用方式 每日一次口服 ，剂量为每日10mg/d。阿德福韦主要用于HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、拉米夫定耐药慢性乙肝患者的治疗，其抗HBV作用比拉米夫定稍差，HBV对阿德福韦的耐药率却远低于拉米夫定。 阿德福韦酯的联合治疗 拉米夫定和阿德福韦联合治疗可减少拉米夫定耐药患者对阿德福韦耐药率，故目前推荐：对于拉米夫定耐药患者应在拉米夫定治疗基础上加用阿德福韦。由于阿德福韦的耐药率较低，故该药尤其适合需要长期治疗者。 恩替卡韦 恩替卡韦(entecavir ,ETV；商品名“博路定”)恩替卡韦是环戊基鸟苷类似物,经口服吸收后,在细胞内磷酸激酶作用下,磷酸化生成具有药物活性的三磷酸ETV ( ETV-TP) ,作用于HBV DNA复制的起始、逆转录和DNA正链合成等3个环节，从而抑制HBV的复制。 恩替卡韦 对拉米夫定耐药株、阿德福韦耐药株具有较强的抑制作用。恩替卡韦已被用于慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、拉米夫定或阿德福韦耐药慢性乙型肝炎的治疗。剂量为0.5 mg，每天一次 ，恩替卡韦对HBV DNA的抑制作用作用最强，耐药率最低。 恩替卡韦的耐药性 已知的恩替卡韦耐药相关的变异位点为rtT184、rtS202和rtM250V，但上述位点的单独变异并不引起耐药的发生,只有在M204V + L180M 变异的基础上,出现上述任何一个位点变异,才导致耐药发生， 恩替卡韦的耐药性 表明恩替卡韦具有较高的耐药基因屏障，后者是恩替卡韦耐药率低的主要原因之一。该药尤其适合需要长期治疗者。 替比夫定 替比夫定（Telbivudine，LdT；商品名“素比伏” ）是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物,替比夫定-5’-三磷酸盐通过与HBV DNA 聚合酶的天然底物—胸腺嘧啶-5’-三磷酸盐竞争, 抑制该酶活性。还可渗入病毒DNA，导致DNA 链合成终止, 从而抑制HBV 复制。同时是HBV 第一条链与第二条链合成的抑制剂 替比夫定的不良反应 替比夫定未显示出遗传毒性和致畸性,对胚胎发育无不良作用，也未发现有潜在的致癌性。临床上的不良反应较少。 替比夫定的服用方式 用于慢性乙型肝炎的治疗，其抑制HBV DNA的作用优于拉米夫定。推荐剂量为600 mg，每天1次。耐药率低于拉米夫定，与替比夫定耐药相关的变异类型只有M2