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恩替卡韦项目介绍 一、项目概况 1.开发品种 恩替卡韦 恩替卡韦片 2.申报类别 原料及片剂均为化学药品6类。 3.规格 恩替卡韦片规格为（1）0.5mg （2）1mg 4.适应症 本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙肝的治疗。 5.用法用量 患者应在有经验的医生指导下服用本品。 推荐剂量：成人和16岁以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1.0mg（0.5mg 两片）。 本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。 二、项目特点 恩替卡韦是一种用于治疗乙肝病毒感染的新一代鸟嘌呤核苷类似物口服药，可抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有3种活性，主要用于治疗成人伴有病毒复制活跃和血清转氨酶持续增高，或肝组织学为活动性病变的慢性乙型肝炎，是目前降病毒最快最强、变异几率最低的核苷类似物。 1.作用机制 本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于160μM。 2.与同类药物相比的优势 目前，国际医学界治疗乙肝主要采用核苷类药和干扰素。干扰素以美国先灵葆雅公司α-2b干扰素为代表。核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，并且进展很快。恩替卡韦上市以前，肝药市场以英国葛兰素史克公司的拉米夫定、阿德福韦酯为代表，这些治疗药物均可显著降低患者的病毒载量，但不能完全达到乙肝的3个治疗终点，治疗效果不甚理想。 干扰素治疗乙肝是通过机体免疫起作用，有疗效持久、疗程明确、可提高生存率、减少肝硬化和肝癌发病率等效果，但抗病毒作用比较弱，毒副作用比较多，病人耐受性差。 拉米夫定是首个被批准用于治疗慢性乙肝的核苷类似物，它可有效抑制病毒复制，改善肝组织的炎症坏死程度，其缺点是容易导致耐药。 阿德福韦酯是腺苷单磷酸的非环核苷酸类似物，不仅能抑制病毒复制，有效降低病毒载量，对拉米夫定等其他核苷类似物耐药的患者也有效，其缺点是短期降病毒的速度较慢，且有一定的肾毒性。 这几种药物均由于抗病毒作用有限，不能用于长期治疗、以免导致疾病复发。而恩替卡韦具有持续出色的抗病毒能力和极低的耐药率，可以长期保护患者远离耐药困扰，强效持久地控制病情。于是，恩替卡韦的上市为迫切需要新型药物的乙肝治疗市场注入了新的活力与希望。 3.临床疗效 已进行的双盲、随机、多中心，为期24周的Ⅱ期临床试验，将3个剂量的恩替卡韦（0.01，0.1，0.5 mg·d-1）和拉米夫定（100mg·d-1）的疗效作比较，169例慢性乙型肝炎病人参加了试验。治疗4周后，各组慢乙肝病人血清HBV DNA水平均呈下降趋势，但0.01 mg·d-1的疗效明显不足。治疗至22周时，0.1和0.5 mg组病人血清HBV DNA下降数值分别比拉米夫组高出0.97 log10 和1.28 log10，显示出清晰的量效关系。0.5 mg组有83.7%的病人血清中检测不到HBV DNA（bDNA法），而拉米夫定组为57.5%。各组间ALT复常率和HBeAg/抗HBe转换率无明显差异。停药后ALT升高超过基线值3倍以上者，0.1 mg组为3%，0.5 mg组为4.5%，拉米夫定组为10.5%。因而恩替卡韦的疗效优于拉米夫定。 试验表明恩替卡韦不仅有较强的抗病毒能力，而且由于不同的作用机制，长期应用耐药的发生率较低。相关的研究显示，它是新的很有希望的核苷类抗病毒药物，对肝细胞内cccDNA有直接抑制作用，可有效地治疗慢性乙型肝炎。 三、国内外上市情况 美国FDA于2005年3月29日批准施贵宝公司的恩替卡韦片（商品名：Baraclude，博路定）及口服液上市，片剂规格0.5mg、1mg，口服液规格0.05 mg/mL。 恩替卡韦于2005年底通过中国食品药品监督管理局（SFDA）审批，并于2006年初在中国进口上市。国内厂家仅批准了海南中和药业有限公司对原料进行上市生产，国内制剂目前仅批准了片剂的上市生产，由中美上海施贵宝制药有限公司独家上市，规格0.5mg、1mg。 四、知识产权状况 恩替卡韦片过渡期5年，至2010-11-14到期。 五、市场概况 乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个全球性的健康问题。据统计，全世界约有慢性乙肝病毒携带者