神经内科,糖尿病神经病变的治疗论述.pptxVIP

糖尿病神经病变的治疗探讨 Contents DPN临床表现及病因探讨 DPN临床治疗 醛糖还原酶抑制剂作用机制 1 2 3 糖尿病神经病变（DN） 是常见的最复杂的并发症 引起病死率、致残率高 复杂的护理 反复住院治疗 巨大的经济损耗 DN的自然病程： 缓慢进展，部分自行缓解，多见于2型糖尿病，NCVs减慢以 1m.s-1.年-1逐年平稳下降，受损程度与病程相关。 迅速恶化：常见于1型糖尿病，血糖控制很差者，在2-3年内迅速恶化。 流行病学 DM 0 5 10 15 20 一级预防 糖尿病的预防是降低糖尿病并发症的最好途径 没有神经病变症状 定期神经功能检查 严格控制血糖、血压 血糖控制较差或合并有大血管病变的，早期应用阿司匹林或其它改善微循环药物 二级预防 有轻度神经病变症状 糖尿病神经病变的治疗 针对发病机理治疗，如依帕司他、α－硫辛酸.甲钴胺 改善微循环 必要时针对症状治疗 —— 多口服药 物治疗 有严重神经病变症状 针对发病机理治疗，如依帕司他、α－硫辛酸、甲钴胺 改善微循环 针对症状治疗 ——症状严重时期 需要药物静脉 注射治疗 25 年 糖尿病神经病变的阶梯治疗 糖尿病神经病变发病机制概述 Yagihashi S, Mizukami H, Sugimoto K. J Diabetes Invest, 2011. 2(1). 18-32 多元醇通路发生机制 葡萄糖 6-磷酸果糖 醛糖还原酶 山梨醇脱氢酶 山梨醇 磷酸己糖激酶 血糖在生理浓度时，醛糖还原酶（AR)并不被激活， 葡萄糖经磷酸己糖激酶进入糖酵解或三羧酸循环 果糖 二氧化碳 NADPH NADPH (辅酶因子烟酰嘌呤二核苷酸磷酸） NADH NAD+ NADP+ NADP+ (辅酶因子烟酰嘌呤二核苷酸） 高血糖状态下，磷酸己糖激酶被完全饱和，醛糖还原酶（AR）被激活，葡萄糖进入多元醇通路 多元醇通路组织特异性调控 与其对糖尿病神经病变的代谢变化 Yagihashi S, Mizukami H, Sugimoto K. J Diabetes Invest, 2011. 2(1). 18-32 Kasajima H, Yamagishi S, Sugai S, et al. Virchows Arch 2001;439: 46–54 Yamagishi S, Uehara K, Otsuki S, et al. J Neurochem 2003; 87: 497–507 Na+-K+-ATP 酶活性 PKC（β亚型） 磷脂酸 PKC（α亚型） 磷酸肌醇 葡萄糖 山梨醇↑ 果糖 二酰基甘油 二酰基甘油 甘油醛-3-磷酸盐 醛糖还原酶 山梨醇脱氢酶 NAD NADH NADP NADPH GSH NO 神经病变 膜内侧 血管外膜 血管外膜 膜内侧 血管组织 神经组织 Contents DPN临床表现及病因探讨 DPN临床治疗 醛糖还原酶抑制剂作用机制 1 2 3 依帕司他（Epalrestat）于1992年首次在日本上市 化学名：5-[(1Z,5E)-2-甲基-3-苯亚丙烯基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸分子式：C15H12NO3S2分子量：318.40? 2000年天津药物研究院和扬子江药业集团联合开发此药，加工制成胶囊、片剂，2004年在国内首家上市，商品名唐林?。 产品简介 醛糖还原酶抑制剂作用方式：非竞争性抑制 极性区（阴离子结合口袋），可容纳ARI的阴离子基团 非极性区（专业性口袋），可容纳ARI的非极性部分 醛糖还原酶的三维蛋白结构 ARI Contents DPN临床表现及病因探讨 DPN临床治疗 醛糖还原酶抑制剂作用机制 1 2 3 抑制氧化应激、炎症与凋亡 改善微循环功能障碍 改善能量代谢障碍，提高Na+-K+ATP酶活性 修复神经组织的直接损伤 醛糖还原酶抑制剂作用机制 葡萄糖 醛糖还原酶 NADP+ NADPH GSSG GSH 抑 制 谷胱甘肽还原酶 依帕司他 山梨醇脱氢酶 果 糖 山梨醇 NAD+ NADH 体内自由基 ARI减少糖尿病氧化应激作用机制 依帕司他治疗3个月后红细胞中脂质过氧化物水平明显下降（P=0.0049） ARI显著减少脂质过氧化物水平 Chie OHMURA，Hirotaka WATADA，Kosuke AZUMA，et al. Aldose Reductase Inhibitor, Epalrestat, Reduces Lipid Hydroperoxides in Type 2 Diabetes. Endocrine Journal 2009, 56 (1), 149–156 C