液体活检在NSCLC诊疗中的应用教程方案.pptxVIP

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液体活检 在NSCLC诊疗中的应用 周燕斌 中山大学附属第一医院 呼吸内科 精准医疗时代NSCLC诊疗面对的困境 什么是液体活检 如何检测 ctDNA在NSCLC诊疗中的应用 精准医疗时代NSCLC诊疗面对的困境 精准医疗时代下NSCLC诊疗面对的困境 约1/3晚期NSCLC患者 无法获得足够用于检测的组织样本 肿瘤的异质性 N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):883-92 不同患者的分子遗传信息个体差异明显; 同一患者的疾病不同部位分子遗传信息存在差异; 同一患者的疾病不同阶段分子遗传信息存在差异; 实时肿瘤个体化治疗依赖于由实时样本提供实时分子遗传信息; 肿瘤实时个体化治疗 精准医疗时代下NSCLC诊疗的临床问题 约1/3晚期NSCLC患者无法获得用于检测的组织样本 组织异质性,活检样本无法反映肿瘤突变的全貌 时空异质性,无法实时监测患者的病情 血液标本是首选的实时样本! 什么是液体活检 Crowley et. al, Nat. Rev. Clin. Oncol.,2013 Aug;10(8):472-84 游离DNA ctDNA和cfDNA CTC 循环肿瘤细胞 什么是液体活检? Schwarzenbach H, et al.Nat. Rev. Cancer. 2011, 11, 426 循环肿瘤DNA(Circulating Tumor DNA) 循环肿瘤DNA(ctDNA) 携带有实体瘤细胞基因突变/变异、甲基化、微卫星序列改变等信息 游离DNA(cfDNA) Cell free DNA,外周血中一种无细胞状态的胞外DNA Krebs et al., Nat Rev Clin Oncol. 2014 ;11(3):129-44. 保留完整的细胞形态,可以提供数量、遗传、细胞生物学特性等信息,指导预后 循环肿瘤细胞(Circulating Tumor cells, CTC) ctDNA与CTC在临床应用中的比较 类别 临床应用优势 临床应用劣势 CTCs 有完整的细胞形态 疾病转移或进展的预后判断 下游基因检测或免疫研究 可体外培养 低丰度和易破碎 CTC分离,步骤繁琐 假阳性和假阴性,表面抗原 CTC的异质性 ctDNA 数量多,容易检测多 可克服异质性 检测到疾病进展更加敏感 基因检测指导用药 可能影响治疗方案 假阳性和假阴性 无法分离ctDNA ctDNA CTC 异质性 无 有 技术难点 灵敏度 CTC分离,灵敏度 检测内容 基因突变,突变丰度,浓度 数量,基因突变 临床应用 伴随诊断 指导用药 预后 预后 动态监测 ctDNA检测的临床应用更加简单、成熟 ctDNA与CTC技术指标比较 ctDNA的特点—片段化 Heitzer et. al., Clinical Chemistry 2015, 61(1):112–123 提示其来源为坏死和凋亡细胞 ctDNA的特点—个体差异大 肿瘤患者体内ctDNA浓度0.01-90%不等,与临床分期、分化程度密切相关 Guo et al., Onco Targets Ther. 2015 Nov 6;8:3289-3296. Bettegowda et al., Sci Transl Med. 2014 February 19; 6(224): 224ra24 如何检测 ctDNA的特点—代谢快 半衰期约2h,可以实时反映肿瘤的变化情况 Crowley et. al, Nat. Rev. Clin. Oncol.,2013 Aug;10(8):472-84 a b 现有检测技术比较 技术 检出限 检测区域 技术特点 Sanger 10% 全基因序列 双脱氧链终止法 qPCR 1% 已知位点 荧光素标记 ARMS PCR 0.1% 已知位点 扩增阻滞突变 NGS 0.1-1% 全基因序列 SBS/半导体测序 数字PCR 0.01% 或更低 已知位点 微滴反应 数字PCR:超灵敏的精确定量方法 “Divide and Conquer” Digital PCR 是一种基于单分子模板PCR扩增,进行核算拷贝数精确定量的分析方法 数字PCR平台结果判读 可检测低至0.04%的EGFR 790M突变 更高灵敏度 更适合ctDNA的检测 精确定量 更适合做动态监测 操作简便,周期短 适合临床应用 数字PCR与其他方法的比较 Thress et al., Lung Cancer, 2015,90(3): 509-515 驱动基因并行检测与NSCLC治疗 Shames et al., J Pathol. 2014 Jan;232(2):121-33 一代EGFR TKI和克唑替尼获得性耐药机制 Camidge et al., Nat R

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