生物化学与分子生物学-生化综述资料.docVIP

生物学综述 题目：应用 院系： 生命科学技术学院 专业： 生物化学与分子生物 姓名： 学号： 蛋白质泛素化修饰及其应用 摘要：泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-proteasome system, UPS)介导了真核生物80%~85%的蛋白质降解,该蛋白质降解途径具有依赖 ATP、高效、高度选择性的特点。除参与蛋白质降解之外,泛素化修饰还可以直接影响蛋白质的活性和定位。由于泛素化修饰底物蛋白在细胞中的广泛存在,泛素化修饰可以调控包括细胞周期、细胞凋亡、转录调控、DNA 损伤修复以及免疫应答等在内的多种细胞活动。p53、NF－κB 和 GADD45α 是在细胞应激损伤反应中具有广泛调控作用的信号蛋白，发生在这些分子上的泛素化修饰反应是它们发挥相关分子机制的重要基础。 关键词：泛素化；p53；NF－κB；GADD45α；细胞应激 泛素(Ubiquitin)是一种由 76 个氨基酸构成、在真核生物中广泛存在并具有高度保守性的多肽[1]。一个或多个泛素分子在一系列酶的作用下与底物蛋白质分子共价结合的翻译后修饰过程称为泛素化修饰(Ubiquitination/Ubiquitylation)。泛素化修饰最早被发现的功能是标记靶蛋白,使之被蛋白酶体识别并降解,整个过程涉及泛素分子、底物蛋白、多种酶系统(如泛素激活酶(Ubiquitin-activating enzyme,E1)、泛素结合酶(Ubiquitin-conjugating enzyme, E2)、泛素连接酶(Ubiquitin-protein ligase, E3)、去泛素化酶(Deubiquitinating enzyme, DUB)), 以及蛋白酶体,它们共同构成了泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-pro-easome system, UPS)。泛素-蛋白酶体系统介导了真核生物体内80%~85%的蛋白质降解,该蛋白质降解途径具有依赖ATP、高效、高度选择性的特点。 泛素化修饰是一种重要的翻译后修饰, 其扮演的角色远比最初认识的要多得多,还参与调控诸如转录因子活性、逆转录病毒的出芽、受体的内吞作用和溶酶体的运输、胰岛素水平和TGF-β通路等。研究表明泛素化修饰的作用已不仅仅局限于介导蛋白质的降解[2,3], 泛素化修饰还可以直接影响蛋白质的活性和定位。蛋白质修饰及降解贯穿几乎所有细胞活动,包括基因表达、细胞增殖、分化、衰老、凋亡和自噬,也调控着个体的生长、发育和衰老。蛋白质的调控异常往往伴随着个体的发育异常或疾病的发生,与各种人类重大疾病的发生、发展、诊断和治疗密切相关。由于底物蛋白广泛存在于细胞中,泛素化修饰调控的细胞活动主要包括细胞周期、细胞凋亡、转录调控、DNA 损伤修复及免疫应答等。 泛素化修饰反应有3种不同的类型：单泛素化（mono－u-biquitination）， 即单个泛素分子结合到底物蛋白的Lys 残基，单泛素化的底物还能进一步被多泛素化；多个单泛素（multiplemonoubiquitination），即底物蛋白质的多个 Lys 残基同时被多个单泛素分子标记；多聚泛素化（polyubiquitination），即由数个泛素分子形成的泛素链 C 端的 Gly 与单泛素化底物特异性结合。蛋白质的泛素化修饰反应的重要生物学效应之一是介导靶蛋白进入26S蛋白酶体实现降解反应；另外，泛素化修饰反应最近也被证实是蛋白质功能调控的一种崭新模式[4]。无论是哪种效应，泛素化修饰反应在众多细胞生命过程中都发挥了重要的调节作用，如细胞凋亡、细胞周期控制、细胞应激反应（如感染、热激、紫外线刺激、氧化损伤）等。蛋白质的泛素化修饰反应首先是由蛋白质本身的一级结构特征决定的。蛋白质通常需要包含能被泛素系统识别的一级序列才能被修饰。如（Pro－Glu－Ser－Thr（PEST）四肽结构域被认为是靶蛋白上决定泛素化修饰反应发生的重要保守序列。另外，一些包含能被磷酸化的Ser和Thr残基的氨基酸序列（DpSGIHpS，LPpTPP）也被先后鉴定为决定蛋白质进入泛素化修饰途径的结构基础，并逐步明确了“泛素化修饰通常与磷酸化反应相偶联”的作用模式。除此之外，Varshavsky[5]的实验结果表明，蛋白质的泛素化与其N端序列有关，从而提出了N端规则，即通过蛋白质N 端的氨基酸来预测它的半衰期。蛋白质决定N端识别的因子，称为 N－降解决定子（N－degron），但N－degron 启动并标记泛素的机制还不清楚。某些情况下能被泛素系统识别的信号可能隐藏在疏水核中或被掩盖，那么通常这些蛋白就不能实现