第39章 抗结核病药剖析.ppt

复 习 1.氟喹诺酮类抗菌药物的共同特点？ 2.流脑首选？磺胺类为什么能引起肾脏损害？如何预防？ 3.复方新诺明由哪些药物组成？其组方意义是什么？ 4.甲硝唑的临床用途有哪些？ 肺结核病的传播途径---呼吸道 肺结核患者排菌。抵抗力低下时方始发病。一年四季都可以发病，15岁到35岁的青壮年是结核病的高发峰年龄。 病理特点：结核结节和干酪样坏死，易形成空洞。 除少数可急起发病外，临床上多呈慢性过程。 结核病的典型症状及危害 治疗 1924年，“卡介苗”推广使用 自1945年，链霉素的问世，使结核病不再是不治之症。此后，异烟肼、利福平等一线药物的相继合成，更令全球肺结核患者的人数大幅减少。 为此，美国在20世纪80年代初甚至认为20世纪末即可消灭肺结核。 近20年来,结核病疫情回升,1993年WHO发布全球结核病紧急状态宣言,1998年指出“发动阻止结核病的运动已刻不容缓”.是当前一个突出的公共卫生问题. 原因:1.人口增长及迁移;2.爱滋病的流行;3.多药耐药病例增加;4.器官的移植及免疫抑制剂的广泛应用；5.政府的忽视 抗结核病药（antituberculosis drugs) 20世纪30年代：休息、营养饮食、自身抵抗力 30-50s：疗养+物理方法，压缩肺组织 1944年：链霉素--结核杆菌 1945年：链霉素用于临床 1950s`：异烟肼等化疗药--新时代 1970s`：利福平，短程化疗 1980s`：异烟肼+利福平 药物分类 第一线抗结核药： 异烟肼、利福平、乙胺丁醇 吡嗪酰胺、链霉素等 第二线抗结核药： 对氨水杨酸（PAS）、乙硫异烟胺 丙硫异烟胺、卡那霉素、 阿米卡星、氧氟沙星等 异烟肼（INH，雷米封） 迄今为止最强的抗结核药物之一 优点：作用强、疗效高、毒性小、性质稳定、价廉、口服方便，是抗结核病的首选药 【体内过程】 1. 给药途径广：po、im、v、腔内。 2. 穿透力强，体内分布广。 ①可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌 ②透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织 ③脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿 3. 主经肝乙酰转移酶水解为乙酰异烟肼、异烟酸等失活。大部分代谢物及小量原形经肾排泄. 异烟肼的生物转化 【抗菌作用】 仅对结核分枝杆菌有高度选择性。 抗菌力强，繁殖期杀菌，静止期抑菌。高浓度杀菌，低浓度抑菌。 单用时易致耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药性。与其他抗结核药联用，能延缓耐药性发生，增强疗效。 【抗菌机制】（尚未完全阐明） 1.抑制TB细胞壁分枝菌酸合成。 2.抑制结核杆菌DNA的合成。 3.抑制膜磷脂的合成→ ↑结核菌膜通透性。 4.影响糖酵解。 【临床应用】? 全身各个部位、各种类型结核病 首选药 联合用药 单用：早期、轻症或预防治疗 【不良反应】少，与用药剂量和疗程有关 1. 神经系统毒性： ⑴周围神经炎：常见，多见于剂量大、VB6缺乏者及慢乙酰化型患者。表现四肢感觉麻木，反射迟钝，共济失调，随后出现肌肉萎缩。 ⑵中枢神经系统毒性：用药过量所致，表现头痛、头晕、兴奋甚至惊厥，严重可致中毒性脑病或精神病。 机制：异烟肼与Vit.B6结构相似，竞争同一酶系；或两者结合成异烟腙，从尿排泄增多，Vit.B6缺乏。导致GABA生成减少，神经系统兴奋性提高。 防治：同服Vit.B6 ，异烟肼中毒可用等量的Vit.B6对抗。有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用 【药物相互作用】 1.异烟肼是肝药酶抑制剂，可抑制苯妥英钠、香豆素及交感胺等的代谢→血药浓度↑ →作用↑ 2.与皮质激素合用，可降低异烟肼药效 3.饮酒会增加异烟肼的肝炎发病率；异烟肼与利福平合用，能增加肝毒性 利福平（RFP，甲哌利福霉素） 人工半合成 为橘红色结晶性粉末，对光、潮湿不稳定 优点：高效低毒、口服方便等，短程化疗的关键药物。 【体内过程】 1. p.o吸收好。食物和PAS影响吸收。 2. 分布广泛，穿透力强，可进入巨噬细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内；脑膜炎时，脑脊液可达治疗浓度。 3. 肝脏代谢，主要代谢物为去乙酰基利福平，仍具抗菌活性（为利福平的1/10）。 4.主要经胆汁排泄，形成肠肝循环，胆汁中浓度高。 药物及其代谢物能使尿、粪、唾液、痰、泪和汗呈桔红色。 【抗菌作用】 广谱，杀菌。 1.对结核杆菌、麻风杆菌：杀灭。（抗结核作用≈异烟肼，﹥链霉素） 2.对多种G＋菌（特别是金葡菌） G－球菌（如脑膜炎奈瑟菌） G－杆菌（大肠、变形、流感杆菌）：强大抗菌 3.沙眼衣原体和某些病毒：抑制 抗菌作用机制 特异性地抑制敏感菌依赖DNA的RNA多聚酶（β-亚单位）→阻碍mRNA合成 对人和动物细胞的RNA多聚酶则无影响，选择性高 繁殖期、静止期均有杀菌作