第八章 抗生素(二)剖析.pptVIP

泰利霉素Telithromycin 法国安万特公司开发，商品名Ketek。 2001年在欧洲上市，2003年FDA批准在美国上市。 第三代大环内酯类，对耐青霉素和耐大环内酯类菌株有很好活性，对酸稳定。 对红霉素敏感的G+球菌的抗菌活性是克拉霉素的2-4倍；对耐红霉素的G+球菌仍有较高的抗菌活性。 用于治疗对红霉素类耐药的细菌感染，如上下呼吸道感染。 氯霉素 甲砜霉素 第五节　氯霉素类抗生素Chloramphenicol Antibiotics 氯霉素Chloramphenicol D-苏式-(-)-N-[-(α-羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺 1947年由委内瑞拉链霉菌培养液中得到，确立分子结构后次年即用化学方法合成，并用于临床。合成氯霉素有四种异构体，但活性均低于天然的。 一、结构特点 对硝基苯基 丙二醇 二氯乙酰胺基 与抗菌活性有关 二、Chloramphenicol理化性质 白色至灰白色或黄白色的针状、片状结晶或结晶性粉末；味苦。 水中微溶，丙酮、乙醇、乙酸乙酯、丙二醇中易溶。在中性至中等强度酸性溶液中稳定。 （一）Chloramphenicol光学活性 两个手性碳原子，有四个光学异构体。 1R,2R (-) 或D (-)苏阿糖型有活性。 1R,2R(-) 1S,2S(+) 1S,2R(+) 1R,2S(+) 1 2 合霉素是氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。 （二）Chloramphenicol水解性 中性、弱酸性条件下稳定，能耐热。 强碱（pH9）强酸（pH2）可水解。 pH9，α氯水解 pH2，酰胺水解 H+ HIO4 过碘酸氧化 苯腙 对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇 对硝基苯甲醛 2，4-二硝基苯肼 （三）Chloramphenicol鉴别反应 -NO2 CaCl2,Zn粉 羟胺衍生物 Fe3+ 紫红色络合物 苯甲酰氯 乙酸钠 弱酸性 三、Chloramphenicol的合成 Br2,C6H5Cl (CH2)6N4,C6H5Cl ?(CH2)6N4 C2H5OH,HCl,H2O ?HCl Ac2O,AcONa 环六次甲基四胺 对硝基-α-溴代苯乙酮 对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐 交叉诱导结晶法 HCHO.C2H5OH PH =2-7.5 异丙醇铝 异丙醇 HCl,H2O 15%NaOH ?HCl 拆分 D(-)氨基醇 Cl2CHCOOCH3 CH3OH Chloramphenicol 对硝基-α-乙酰胺基β-羟基苯丙酮 1-对硝基苯基-2-乙酰胺基丙二醇 （±）-苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-氨基丙二醇 交叉诱导结晶法 （±）氨基醇饱和溶液 D(-)氨基醇 冷却，析出D(-)氨基醇 过滤 滤液 (±)氨基醇 冷却，析出L(+)氨基醇 过滤 滤液 (±)氨基醇 冷却，析出D(-)氨基醇 两个对应体独立存在，消旋体的溶解度比任何一种单旋体大。 四、临床应用、作用机制 广谱，对G+菌和G-菌均有效，对G-菌优于G +菌。治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒首选，外用治疗沙眼或化脓菌感染。 副作用 粒细胞及血小板减少，长期应用损害骨骼的造血功能引起再生障碍性贫血，尤以12岁以下儿童多见 可逆性骨髓抑制，灰婴综合征 作用机制：作用于细胞核糖体50S亚基，特异性阻止mRNA与核糖体结合，从而阻止细菌蛋白质合成。 五、氯霉素的前药 琥珀氯霉素 氯霉素的丁二酸单酯 与无水碳酸钠混合制成无菌粉末，临用前加注射用水溶解供注射用 甲砜霉素Thiamphenicol 抗菌活性增强，副作用减少 将氯霉素中的硝基用强吸电子基甲砜基取代后，得到甲砜霉素，抗菌谱与氯霉素基本相似。由于甲砜霉素在肝内不与葡萄糖醛酸结合，因此体内抗菌活性较高。临床用于呼吸道感染、尿路感染、败血症、脑炎和伤寒等，副作用较少。作用机制与氯霉素相同，主要是抑制细菌蛋白质的合成。混旋体与左旋体的抗菌作用基本一致。 林可霉素Lincomycin R1=OH,R2=H 克林霉素Clindamycin R1=H,R2=Cl 第六节　其他抗生素 临床特点 对革兰氏阳性菌效果好，对组织渗透力强，用于骨髓炎。 也可用于葡萄球菌、溶血性链球菌引起的皮肤软组织感染、上下呼吸道感染等。 特别适用于对青霉素过敏的患者。 磷霉素Fosfomycin 结构简单，由链霉菌产生，广谱抗菌。 作用机制是抑制细菌细胞壁的早期合成。 1.四环素类抗生素在酸性、碱性溶液中均不稳定，其原因是什么? P9 2.为什么儿童或孕妇应慎用或禁用四环素类抗生素？ 3.细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性的主要原因是什么？ 4. 试述红霉素对酸的不稳定性，简述半合成红霉素的结构改造方法。P49 5. 写出氯霉素在强碱性(pH9以上)