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第八章 抗生素 Antibiotics β-内酰胺类抗生素 四环素类抗生素 氨基糖苷类抗生素 大环内酯类抗生素 氯霉素类抗生素 Introduction 定义 抗生素 antibiotics 是某些微生物（细菌、真菌、放线菌）的次级代谢产物或化学合成的类似物，在低浓度下对各种病源性微生物（或肿瘤细胞）有选择性杀灭和抑制作用，而对宿主细胞不会产生严重毒性的药物。 Introduction 应用 抑制病原菌的生长，用于治疗细菌感染性疾病； 抑制肿瘤细胞生长，用于肿瘤化疗； 免疫抑制作用和刺激植物生长作用。 发 展 1929年: 英国Fleming发现青霉素, 未得到纯品; 1941年: 英国Florey 提取得到青霉素纯品; 1945年: 意大利Broton 撒丁岛海滩土分离出头孢菌素 1955年: 英国Newton 头孢菌素液中分离出头孢菌素C 1962年: 半合成头孢菌素的诞生 70-80年代: 头孢菌素的发展时期 90年代后: 复合制剂及三代、四代头孢 来 源 生物合成 微生物发酵 提取纯化 来 源 化学合成 半合成 全合成 结构改造的目的 增加稳定性 降低毒副作用 扩大抗菌谱 减少耐药性 改善生物利用度 提高疗效 分 类 按结构分类 β-内酰胺类 青霉素类 头孢类 四环素类 大环内酯类 氨基糖甙类 氯霉素类 细菌耐药性的产生机制 产生特定酶，使抗生素分解或结构修饰而失去活性； 使药物作用靶点的结构发生改变，使抗菌药物无法发挥作用； 改变细胞膜渗透性，使药物无法进入细胞内； 细菌产生药泵将进入细胞内抗生素泵出胞外。 第一节 β-内酰胺类抗生素 β-Lactam Antibiotics 概 述 主要指青霉素类和头孢菌素类。 β－内酰胺环开环与细菌发生酰化反应，抑制细菌生长 4元环张力大，导致化学性质不稳定，易开环失活。 分 类 非经典的?－内酰胺类抗生素 ?－内酰胺类抗生素的结构特征 1、具有四元的?－内酰胺环；并通过N和C3与五元或六元杂环稠合成二环（除单环类）； 2、除单环外，与?－内酰胺环稠合的环上（C-2)均有羧基； 3、青霉素类、头孢菌素类、单环类的?－内酰胺环上均有酰胺基(羰基邻位）； ?－内酰胺类抗生素的作用机理 抑制细菌细胞壁的合成 细胞壁的主要成分是粘肽（Pepdidoglycan）； 粘肽由N-乙酰胞壁酸、N-乙酰葡萄糖胺和多肽形成线性高聚物； 线性高聚物在粘肽转肽酶（D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶）催化下，经交联反应形成网状的细胞壁。 ?－内酰胺类抗生素的作用机理 ?－内酰胺类抗生素的结构与粘肽的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端结构和构像相类似，竞争性与粘肽转肽酶的活性中心以共价键结合； 不可逆的抑制粘肽转肽酶活性，使细菌的细胞壁不能合成。 选择性强：对哺乳动物细胞无作用 一、青霉素类 Penicillins 细心与协作精神的胜利 青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。 Fleming 化学家和经过生物学训练或具有生物学知识的行家之间的合作是非常关键之处，这也是在此之前对大批已知抑制剂的研究成果甚少的原因之所在。 Florey 1、青霉素G （Penicillin G） 1.1 结构特征 由?－内酰胺环、四氢噻唑环、酰胺侧链三部分组成； 由Cys、Val和侧链组成； 1.2 稳定性 ?－内酰胺环高度不稳定； 在酸、碱、 ?－内酰胺酶作用下发生水解开环 遇胺、醇时， ?－内酰胺环可被破坏。 金属离子、升温、氧化剂可促进开环反应 1.3 Penicillin的作用 对革兰氏阳性菌（G＋），如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌的抑制活性强； 用于G＋引起的全身或局部感染； 只能注射：常用钠盐或钾盐。水溶液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。 过敏反应： 外源性过敏源：生物合成时带入的蛋白、多肽杂质； 内源性过敏源： ?－内酰胺环开环、聚合形成的高聚物； 青霉素类抗生素有交叉过敏反应：抗原决定簇是青霉噻唑基。 1.4 Penicillin的缺点 1、过敏反应严重 2、作用时间短：每天至少注射两次 2、不耐酸：不能口服 3、抗菌谱窄：对G－作用弱。 G+的细胞壁黏肽含量比G-高 4、不耐酶：易被细菌产生的?－内酰胺酶破坏，产生耐药性。 延长作用时间的方法 1.5 天然存在的青霉素 2. 半合成青霉素 耐酸青霉素：可口服 耐酶青霉素：降低耐药性 广谱青霉素：对G+、G－细菌均有活性 2.1 耐酸青霉素－侧链引入吸电子基团 2.2 耐酶青霉素 苯环邻位引入卤素——改善吸收 2.3 广谱青霉素 3、半合成青霉素的方法 4、青霉素的构效关系 二、头孢菌素类 Cephalosporins 1、结构特征 2、稳定性 ?-内酰胺环稳定性增加： 环